肝细胞|J Hepatol（IF=25）| 空军军医大学等多单位合作，何显力等发现肝细胞癌潜在的治疗靶点军医|生物学

肝母细胞瘤 (HB) 和肝细胞癌 (HCC) 都表现出显著的癌症干细胞 (CSC) 特征。此外，这两种疾病的发展都与 CSC 的存在密切相关。脑表达的 X 连锁蛋白 1 (BEX1) 是一种细胞内信号转导器或调节器，其特征首先在于它在用视黄酸处理后在 F9 畸胎瘤细胞中的表达降低。然而， BEX1 是否调节肝脏 CSCs 的生物学行为和肝癌的发生尚不清楚。
2021年7月1日，浙江大学刘朝旭，空军军医大学何显力及Chen Zhangqian共同通讯在Journal of Hepatology（IF=25.08）在线发表题为“DNMT1-mediated methylation of BEX1 regulates stemness and tumorigenicity in liver cancer”的研究论文，该研究将 BEX1 鉴定为肝脏 CSC 自我更新所需的新型 CSC 标记物。此外， zebularine 是一种有效的 DNMT1 抑制剂，可以通过消除表观遗传抑制来诱导 BEX1 的重新激活。值得注意的是， BEX1 在 HB 和 CSC-HCC 患者中高表达，但在非 CSC HCC 患者中不表达。此外， DNMT1 介导的 BEX1 启动子甲基化导致 HB、CSC-HCC 和非 CSC-HCC 患者的 BEX1 表达模式不同。从机制上讲， BEX1 与 RUNX3 相互作用以阻断其对 β-连环蛋白转录的抑制，从而导致 Wnt/β-catenin信号传导的激活以及 HB 和 CSC-HCC 的干性维持。相比之下，下调 BEX1 表达释放 RUNX3 并抑制非 CSC-HCC 中 Wnt/β-catenin信号传导的激活。
总之，该研究发现BEX1 在 DNMT1 的调控下，是通过激活 Wnt/β-catenin 信号传导进行肝脏 CSCs 自我更新和维持所必需的，使BEX1 成为 HB 和 CSC-HCC 中潜在有价值的治疗靶点。
癌症干细胞 (CSC) 理论表明，肿瘤内的细胞按等级组织，并且具有自我更新和分化特征的干细胞样细胞亚群是癌症进展、复发和转移的原因。已经确定了生物标志物在肝 CSC 分化中的适用性，包括 CD133、Sal 样蛋白 4 (SALL4) 和上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 。在肝脏 CSC 中，一种或多种高度保守的干细胞信号通路被过度激活，如 Wnt/β-catenin、Notch 和 Hedgehog 。
此外， NANOG、OCT4、SOX2 和 c-MYC 等转录因子也在 CSCs 的自我更新中发挥关键作用。 c-MYC 是一种在肝癌中异常表达的转录因子，包括肝母细胞瘤 (HB) 和肝细胞癌 (HCC) 。 HB 是 3 岁以下婴儿最常见的肝癌类型。在成人中， HCC 是最常见的肝癌形式。尽管 HB 和 HCC 在病因、组织学表型和遗传背景方面存在显著差异，但这两种疾病的发展与 CSC 的存在密切相关。
脑表达的 X 连锁蛋白 1 (BEX1) 是一种细胞内信号转导器或调节器，其特征首先在于它在用视黄酸处理后在 F9 畸胎瘤细胞中的表达降低。已经报道 BEX1 参与神经干细胞的分化。此外， BEX1 表达与损伤后骨骼肌的修复密切相关，表明它可能对成体干细胞产生影响。然而， BEX1 是否调节肝脏 CSCs 的生物学行为和肝癌的发生尚不清楚。
现有证据表明， DNA 甲基化是一种关键的表观遗传重编程机制，在干细胞生物学中起着至关重要的作用。例如， DNA 甲基转移酶抑制剂可以显著提高重编程过程的整体效率。此外，据报道，神经球细胞中 DNA 甲基转移酶抑制剂可激活多能性相关基因。
DNA 甲基化由以下 3 种主要类型的 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 执行：DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 。 DNMT3A 和 DNMT3B 在建立从头 DNA 甲基化中起关键作用，而 DNMT1 通过细胞分裂维持 DNA 甲基化。考虑到 BEX1 在各种肿瘤中受到表观遗传沉默，该研究试图检查在肝细胞癌中 BEX1 是否也受表观遗传调控。
在这项研究中，将 BEX1 鉴定为一种癌胚蛋白，以及一种新的 HB 和 HCC 干细胞标记物。重要的是，该研究结果表明 BEX1 在调节 HB、CSC-HCC 和非 CSC HCC 的 CSC 特性中起着关键作用。因此， BEX1 可作为诊断的生物标志物和 HB 和 CSC-HCC 的潜在药物靶点。
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