brainnews | CellPress对话科学家，复旦大学鲁伯埙团队综述：降解技术新概念来源：CellPress细胞科学近日

来源：CellPress细胞科学
近日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙、丁澦与信息科学与工程学院费义艳合作，围绕基于溶酶体降解技术的针对“不可成药”靶点药物研发新技术撰写综述文章《降解技术的新概念》（EmergingNewConceptsofDegraderTechnologies），发表于CellPress细胞出版社期刊综述期刊TrendsinPharmacologicalSciences（IF=13.5）。
该文章系统介绍了针对“不可成药”靶点溶酶体降解药物开发的几种新技术，并讨论了它们的潜在丰富应用和可能的局限性。
人类遗传学研究表明，许多新的靶蛋白通过获得功能性毒性而引起疾病。传统的药物开发策略需要占据结合位点进而抑制目标蛋白功能活性，这使得与疾病相关的支架蛋白、转录因子和其他非酶蛋白等都变得“不可成药” 。通过增强蛋白质质量控制系统能纠正或降解这些“不可成药”致病蛋白质。此外，对于病原性蛋白引起的神经退行性疾病，诱导自噬可能是一种潜在的治疗策略。这些方法虽然具有治疗多种疾病的潜力但会诱导细胞整体变化，可能产生强烈的补偿机制或广泛的非特异性作用来抵消实际效果。
选择性降低致病蛋白水平是一种更有效的策略。基于核酸的RNA或DNA靶向试剂进行基因沉默是其中一种方法，尽管基因治疗很有前景，但仍面临一些关键挑战如难以递送且价格过高。因此，诱导目标蛋白降解的可行性更大且可以满足巨大的临床需求。

文章图片
图1：已建立的选择性靶向目标蛋白（POI）策略
PROTAC降解技术
目前小分子诱导蛋白降解的主要方法是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术。 PROTAC分子通过拉近靶蛋白和E3连接酶的距离从而提高靶蛋白的泛素化效率，进而诱导蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解。但PROTAC存在一定局限性，如该方法依赖特定E3连接酶，限制其在某些细胞中的应用，其分子量普遍偏大，成药性存在一定问题，另外泛素-蛋白酶体途径对聚集蛋白质或者大的蛋白质的降解无能为力。
溶酶体降解技术
除了泛素-蛋白酶体途径外，细胞内蛋白质的降解还主要通过自噬-溶酶体途径。因此针对溶酶体降解途径降解“不可成药”靶点也具有广泛的开发前景。溶酶体降解途径包括内体/溶酶体途径和自噬途径。内体/溶酶体途径由多个膜结合的细胞区室协同作用，即首先内吞进入细胞的蛋白，然后通过早期内体、内体载体囊泡、晚期内体和溶酶体进行后续降解。自噬途径始于被称为吞噬泡的分离膜结构，该结构来自具有脂质化LC3蛋白的脂质双层膜，吞噬泡通过膨胀进而吞噬蛋白质和其他生物分子甚至包括细胞器的细胞内物质，这些物质被隔离在称为自噬体的双膜囊泡中随后被降解。接下来将主要介绍溶酶体降解途径的主要三种技术。

文章图片
图2：靶向溶酶体的3种新兴降解技术
1.溶酶体靶向嵌合体
LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）技术是一种利用内体/溶酶体途径降解目标蛋白的方法。 PROTAC技术主要针对细胞内蛋白，而LYTAC可作用于膜蛋白和细胞外对PROTAC具有抗性的蛋白质（如EGFR）。 LYTAC分子由针对特定目标蛋白的抗体和6-磷酸甘露糖（M6P）共价连接组成。抗体可被内源系统识别，其结合的目标蛋白将被转运到溶酶体中进行降解。 LYTAC技术的优势在于利用了普遍表达的内源性降解途径降解细胞外蛋白和膜蛋白，主要不足是分子量大且分子中的抗体或多肽可能诱导免疫反应。
2.自噬靶向嵌合体
自噬靶向嵌合体（AUTAC）采用与PROTAC类似的设计，很适合降解胞质中对PROTAC分子具有抗性的目标蛋白。货物蛋白（cargoproteins）首先被吞噬形成自噬体，然后SQSTM1/p62等自噬受体识别Lys63（K63）多聚泛素化货物蛋白，并将它们转移到自噬体进行降解。 AUTAC和PROTAC分子均通过泛素化起作用，但AUTAC分子通过触发K63多聚泛素化从而诱导靶标降解。研究发现AUTAC分子具备降解目标蛋白以及受损的线粒体等细胞器的能力。