虎嗅APP|心脏病也要有“疫苗”了？( 二 )

要知道，心脏病通常在高胆固醇水平数十年后才会发生；到50岁时，最右可能心脏病发作的人的动脉中已经积累了大量的“斑块” 。
这也就意味着，与其等到血管里的胆固醇积累顽固再做艰难的清道夫工作，还不如从源头上抑制胆固醇的合成。
正因如此，制药巨头安进用10余年的时间将抑制PCSK9表达的靶向药物依洛尤单抗推向市场。 5年的临床数据显示，该药可以在他汀类药物基础上进一步降低59%的LDL胆固醇水平，心血管疾病风险可以降低15% 。
然而， PCSK9抑制剂需要每隔几周注射一次，每月大概450美元的花费并不是每个人都有能力负担的。而作为平价常备药，长期服用他汀类药物的副作用的确折磨了很多患者，如肝功能异常、关节疼痛、影响胃肠道系统等。
与其他制药公司相比， Verve的野心显得大极了。 Kathiresan希望，通过基因编辑让人类都能获得自然的PCSK9和ANGPTL3功能缺失型突变，从而实现永久性治疗及预防心脏病。
“我们的疗法将会永远关闭基因，对胆固醇的控制持久且终生。 ”如此，便既能降低治疗费用，又能提高治疗效率，减轻患者病痛。
成立仅仅两年的Verve口气不小，但其实早在公司成立之前，其首席科学顾问、宾夕法尼亚大学遗传学家Kiran Musunru及团队便已经在该领域进行了15年的基础研究。 2014年， Musunru就已经实现了对小鼠体内PCSK9基因的编辑，成功将小鼠的胆固醇降低35%~40% 。
与Verve最新完成的猴子试验一样，这一切仅需要注射一针。
Verve的研究人员将带有“编辑指令”的mRNA及“引路”的向导RNA裹在脂质纳米颗粒中，这种颗粒可以将编辑工具迅速运送到肝脏处——PCSK9和ANGPTL3都在此表达促使胆固醇产生。经静脉注射后，该颗粒可以直接进入肝脏，并能很快被肝脏细胞吸收，在向导RNA的作用下， mRNA在30多亿个碱基对中可以很快找到目标基因，并将其关闭。

本文插图
基因编辑过程示意
同时，相比于以往基因编辑选择病毒作为递送载体不同，脂质纳米颗粒在体内的停留时间约为48小时，远远小于病毒系统几个月的停留时间，可以降低非目标靶点被贸然编辑的风险。
这次在猴子身上的试验，团队得到的第一个最直观的结果是，一针过后猴子血液中的PCSK9蛋白水平下降了89% ， ANGPTL3蛋白水平下降了95%——这就相当于这两个基因分别被关闭了九成，疗法的编辑效率较高。
而两周后，猴子的LDL胆固醇和甘油三酯水平分别下降59%和64% 。这一结果“与他汀类药物相比，看起来不错” ，斯坦福大学心血管疾病专家Joseph Wu表示。
离我们有多远？
【虎嗅APP|心脏病也要有“疫苗”了？】然而，基因编辑疗法治疗心脏病的可能性虽然在灵长类动物的身上得到了初步验证，科学家们还不免有些担心。
譬如Joseph Wu怀疑只有几周的试验并不能展示基因编辑后对患者长期的影响，毕竟基因编辑技术很可能在无意见将目标之外的基因也做了改动，从目前的应用来看，毁誉参半。
一方面，基因编辑的确可能用于阻断某些可怕的遗传病及先天缺陷，如白化病、血友病等。但在发展的早期阶段，这一技术是否会带来新的疾病也未可知。尤其在治疗心脏病这样的常见疾病时，一个很小的副作用都可能影响到数量庞大的患者。
的确， Verve团队并未检查猴子的肝细胞中是否有其他基因组也被“攻击”了。 Verve给出的说法是并未在猴子身上观察到严重的不良反应，且当编辑工具用在实验室培养皿中养成的人类肝细胞时，也没有证据表明“脱靶” 。
另一个问题是，该技术对胆固醇和甘油三酯水平的影响将持续多久，还需要临床试验来验证。