医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力

本文插图
针对甲状腺癌的低亲和力CAR-T细胞疗法
目前， AffyImmune公司利用其独特的低亲和力疗法策略，已经开发了一款针对甲状腺癌的CAR-T细胞疗法AIC100 ，并于去年10月底获得FDA批准进入临床。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤， 2016年在美国估计有64,300例新病例被诊断出。大多数甲状腺癌是惰性的，可通过手术、放射性碘(RAI)疗法和甲状腺刺激激素(TSH)抑制疗法等标准疗法治愈局部或区域性疾病。许多恶性肿瘤，包括甲状腺乳头状癌(PTC)和间变性甲状腺癌(ATC) ，都与ICAM-1的表达增加有关，这为利用ICAM-1靶向药物治疗侵袭性癌症提供了理论依据。
在各种实体肿瘤模型的临床前研究中发现， AIC100 CAR-T细胞可以有效地杀死ICAM-1高表达的细胞；另外，与标准的高亲和力CAR-T细胞相比， AIC100具有强大和持久的肿瘤根除能力和优越的安全性。
根据2017年10月Scientific Reports上的报道， Jin博士等人通过对LFA-1(ICAM-1的天然受体)的研究，发现了一系列LFA-1亲和变体，这些亲和变体与ICAM-1(天然受体)的结合亲和力最多相差一百万倍。靶向ICAM-1的微摩尔亲和CAR-T细胞实现了小鼠肿瘤的快速消除，同时避免了全身毒性。

本文插图
▲ LFA-1 I结构域与ICAM-1等的亲和力测定（图片来源：Scientific Reports）此外， CAR-T细胞介导杀伤靶细胞时释放的细胞因子上调了ICAM-1的表达。这意味着，如果只有60%的肿瘤细胞具有较高的ICAM-1水平，杀死这些细胞时释放的细胞因子会促使其余ICAM-1较低的肿瘤细胞上调ICAM-1水平，从而成为更好的攻击目标。
另外，值得一提的是， CAR-T细胞疗法之父Carl June博士实验室中的Yangbing Zhao博士带领完成的一项研究，于2015年9月发表在Cancer Research上，题目为“Affinity-Tuned ErbB2 or EGFR Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibit an Increased Therapeutic Index against Tumors in Mice” 。
研究发现， CAR-T细胞产生的靶抗原的亲和力变化超过了三个数量级；经过亲和力调节的CAR-T细胞显示出与高亲和力细胞相似的强大的抗肿瘤功效，但保留了生理指标水平的正常细胞。

本文插图
Yangbing Zhao博士曾表示：“一般认为，降低了CAR-T细胞的亲和力可能也降低了它们的功效，而事实上，我们已经证明，降低亲和力，反而使得较低亲和力的CAR-T细胞表现出比高亲和力的CAR-T细胞对肿瘤细胞更强的反应性。 ” 因此，低亲和力或许能促使产生更安全同时更有效的CAR-T细胞疗法，这对于许多靶向肿瘤相关抗原的CAR-T来说，未尝不是一种值得尝试的新策略。

本文插图
致力于开发免疫细胞疗法的AffyImmune
AffyImmune公司成立于2016年，主要基于哈佛医学院和威尔康奈尔医学院的研究与技术开发，是一家处于发展阶段的生物技术公司，致力于开发治疗肿瘤癌症的细胞免疫疗法。

本文插图
▲ AffyImmune管线图（图片来源：参考2）公司目前已有多项在研的细胞疗法项目，其中进展最快的就是已经进入临床，用于治疗甲状腺癌的CAR-T疗法AIC100。其在各种实体瘤模型中的临床前研究表明，与标准的高亲和力CAR-T细胞疗法相比，它具有强大而持久的根除能力，并且具有优越的安全性。 2019年，该疗法获得了FDA授予的孤儿药称号。
参考资料：

医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力 | 医麦猛爆料( 二 )