医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力

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2020年7月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，总部位于美国马萨诸塞州纳蒂克的AffyImmune Therapeutics在美国癌症研究协会年会（AACR）上的三场演讲中披露了其专有的CAR-T细胞项目的新进展。
其中一项报告中， AffyImmune报道了公司针对局部和诱导型细胞因子释放的新型CAR-T设计。该公司在另外两项报告中展示了一种亲和力下调的CAR-T细胞设计方法，该方法可维持强大的肿瘤细胞杀伤力，同时降低毒性。
目前，该公司利用其专有的技术，开发了一款靶向ICAM-1（该蛋白在晚期甲状腺癌中过度表达）的低亲和力的CAR-T细胞疗法，正处于1期临床阶段，用于治疗针对复发性或难治性甲状腺癌。

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新型CAR-T疗法优势 CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤中显示出巨大的抗肿瘤反应，但将这种疗法应用于实体瘤却存在多种挑战和困扰，其中包括免疫抑制性肿瘤环境中T细胞浸润能力受损、脱靶效应、细胞活化扩增能力低等问题；另外还会对正常细胞组织进行靶向攻击，产生细胞毒性反应。
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▲CAR-T细胞疗法
为了提高渗透率并减轻毒性， AffyImmune开发了具有选择性靶向和低亲和力的CAR-T细胞，这种新型CAR-T细胞主要表现为以下三点优势：
（1）高度定位的诱导型白细胞介素12（IL-12）的释放，增强CAR-T细胞针对实体瘤的活性
研究证明， IL-12的分泌在体内和体外均可诱导促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α的表达，通过该机制局部释放诱导型IL-12可以克服敌对的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫反应。与缺乏诱导型IL-12表达的CAR-T细胞相比，诱导型IL-12 CAR-T细胞表现出对皮下和腹膜肿瘤更强效的消除。
（2）通过亲和力调节减轻CAR-T疗法的细胞毒性多癌生物标志物上皮细胞粘附分子（EpCAM）通常在多种癌中过表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌；这使EpCAM对靶向治疗极具吸引力。

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▲左：低亲和力的CAR-T细胞；右：高亲和力的CAR-T细胞迄今为止，虽然大多数CAR-T细胞疗法都采用了对其靶标具有非常高亲和力的EpCAM的CAR-T细胞。但越来越多的证据表明，由于多种原因，这可能不是最有效的方法。高亲和力的CARs虽然能够杀死高EpCAM表达的肿瘤细胞，但同时还将结合正常组织上较低水平表达的靶标，进而破坏正常组织功能，产生细胞毒性；并且也可能因长时间激活而耗尽。
为了选择性靶向EpCAM高表达的肿瘤细胞， AffyImmune开发了亲和力低的EpCAM CAR-T细胞。研究证明，较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞不仅可以保证人类细胞组织的正常功能，同时还可以有效地杀死EpCAM高表达的肿瘤细胞。此外，转录谱分析表明较低亲和力的CAR-T变体更不容易被耗尽。
（3）低亲和力CAR-T细胞有效消除EpCAM表达的实体瘤演讲稿还提到，在腹膜内胃癌模型、原位胰腺肿瘤模型和PDX模型中，使用较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞可以有效获得的体内抗肿瘤活性。作者得出的结论是，该技术能够“根除各种难以治疗的实体瘤，而不会引发严重的与治疗相关的毒性” ，这表明微调方法有望成为CAR-T细胞治疗具有挑战性的实体瘤类型的一种窗口策略。