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赋形剂(excipient)指药物中发挥塑形、防腐、染色等功能的成分,它们应当是对人无害、且不影响药效的 。但是Science近期发表的一项研究指出,目前被广泛使用的赋形剂中有许多种能够与生物靶点相互作用,可能会产生生理上相关的影响 。
一系列包括计算机预测、生物试验和活体动物研究在内的最新检测揭示了以下现象:尽管大部分药物非活性成分确实是惰性的,但其中许多能够与生物靶点相互作用,可能会产生生理上相关的影响 。该研究发表在《科学》杂志上 。
“我认为这真是一项杰作 。”Mady Horning说道,她是哥伦比亚大学的流行病学家,本人没有参与这项研究 。“我们在这一领域的数据总体上相当匮乏,这项成果是一次重要飞跃,提供了识别值得关注的成分(赋形剂)的策略 。”她补充说 。然而,需要强调的是,“这些还是值得关注的候选成分,而不是肯定值得关注的成分,这点非常重要 。”
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药物的效用往往不仅取决于药物中包含的活性成分,也取决于配制方式,约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的药理学家Thomas Hartung解释说 。药物中的非活性成分可以稳定药物,防治污染,控制药物代谢,者改良药物口味,或帮助识别 。但是,Hartung继续讲道,对于这些物质,我们处在“毒理学上的无知”状态,部分是因为它们绝大程度上被认为是安全的,还因为筛选这些成分是个“巨大的负担”,成本也很高 。
这一新研究是科学界和业界合作的成果,部分基金来自美国食品药品监督管理局(FDA),为探索这个“沉默领域”迈出了重要一步 。Hartung说:“在许多无辜的物质中可能潜藏着我们要留意的害群之马 。”
片剂或者注射型药物中的赋形剂被认为安全无害,因为它们要么属食品类,比如糖和淀粉,要么已经通过检测,排除了剧烈毒性,但是,这样的检测“可能会掩盖许多罪恶 。”来自加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的药物化学家Brian Shoichet讲道,他是该研究的合作者之一 。
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举例来说,按建议使用剂量,一种赋形剂可能是无毒无害的;但如果患者一次吃了好几种包含同一物质的药物,或者每天服用药物并坚持多年,赋形剂的剂量可能会达到事先没有预期到的水平,本研究的另一合作者,来自诺华制药的Lazlo Urban解释说 。
为了研究赋形剂潜在的生物活性,团队首先用计算机预测了639种赋形剂(皆选自FDA的非活性成分列表)和3117种已得到充分描述的靶蛋白之间的相互作用方式,这些靶蛋白拥有已知的天然配体,其中一些还具有已知的药物相互作用 。
在论文报告的两万多种可能的相互作用中,团队根据赋形剂与蛋白天然配体的相似度,优先列出了69种用于体外生物相互作用实验的赋形剂 。实验识别出19种至少与一个靶点相互作用的赋形剂 。在一项平行实验中,团队筛选出73种最常用的赋形剂,对上28种最常用于评估药物安全性的靶蛋白,发现其中32种赋形剂对至少一个靶点表现出活性 。这两项试验中识别出的赋形剂有许多重合,最终总共确认38种具有体外生物活性的成分 。
接下来,团队选择了其中7种深入研究 。他们使用动物实验结果和现有已发表论文中的数据,来确认每一种赋形剂的药代动力学 。其中5种物质,当遵照临床相关剂量给药时,它们在血液中的浓度不会达到生理性相关水平(即浓度高到足以结合靶点,产生明显的活性) 。Shoichet解释说:“它们要么被困在肠道里,要么很快就被代谢掉 。”但其他两种物质却能达到生理性相关浓度 。
这其中一个是硫柳汞(thimerosal),一种含汞化合物,作为抗菌成分,常用于防止多剂量疫苗的细菌污染;另一个是氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride),一种防腐剂,用在一些漱口水、牙膏和口气清新剂中 。前者作为含汞化合物,几十年来在美国一直备受争议,为预防起见,已经不再添加入儿童疫苗中,但仍存在于多剂量成人流感疫苗中(单剂量疫苗不含此成分) 。
尽管科学支持深入调查该研究中识别出的物质,但是目前仍不明确FDA将对其分类或用途采取怎样的行动 。《科学家》杂志向FDA发送了意见征询邮件,一位FDA代表在回复中作出了下列陈述:“FDA评论这一研究还为时过早……通常,FDA不会评论具体的研究,而是将它们视为证据的一部分进行评估,以便进一步理解某一特定议题,使其协助我们完成保护公共健康的使命 。”
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