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小小的核苷酸 核苷酸的作用与功效( 二 )

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小小的核苷酸 核苷酸的作用与功效

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5. 核糖五元环改造
对核糖的五元环进行改造被称为第三代的化学修饰 ， 包括桥联核酸锁核酸BNAs、肽核酸PNA、磷酰二胺吗啉代寡核苷酸PMO ， 这些改造可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性等 。
由于 PNA和 PMO 为电荷中性 ， 其与血浆蛋白结合能力较弱 ， 因此容易被清除 ， 半衰期较短 ， 但其可以与一些基团共价结合以提高核酸药物进入细胞的效率 ， 包括脂类、肽类、适配体、抗体以及 GalNAc 等 。
1）桥连核酸（BNAs）
核糖糖的折叠通过2'和4'碳原子之间的桥连被限制在3’-endo构象中而形成桥连核酸（BNAs） ， 包括锁核酸（LNA）、受2' ， 4'约束的2'-O-乙基桥联核酸（cEt）、2'-O ， 4'-C乙烯桥连核酸（ENA） ， 桥连核酸增强了核酸酶的稳定性 ， 增强了寡核苷酸对靶RNA的亲和力 。
小小的核苷酸 核苷酸的作用与功效

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通常对于锁核酸 ， 每个修饰核苷酸的解链温度提高3-8℃ ， 已有公司将桥连核酸用于改善与靶标的结合 ， 也已用于空间位阻ASOs中 ， 例如 ， Miravirsen（来自丹麦制药商Santaris ， 后被罗氏收购 ， 用于治疗乙肝病毒的小核酸药物）和Cobomarsen（miRagen公司研发 ， 靶向miR-155的寡核苷酸抑制剂,拟开发治疗皮肤T细胞淋巴瘤）都用到了LNA修饰 。
2）磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）
核酸的五元核糖杂环被六元吗啉环取代开发出与天然核酸结构大不相同的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）也是常用的改造方法 。迄今为止 ， FDA已经批准了两种PMO药物eteplirsen和golodirsen ， 它们分别靶向肌营养不良蛋白mRNA的外显子 51和53 ， 治疗杜氏肌营养不良症（遗传性肌肉萎缩病） ， Sarepta公司也在用该修饰方法进一步开发基于靶向肌营养不良蛋白外显子的ASO产品 。
3）肽核酸（PNA）
肽核酸（PNA）是用伪肽聚合物骨架替代了DNA/RNA的磷酸核糖骨架生成的核酸模拟物 ， PNA为不带电荷的核酸分子 ， 因此它们可以与带电荷的促递送基团（例如细胞膜穿透肽CPPs）共价缀合 。但是 ， PNA与血浆蛋白的相互作用极小 ， 这意味着它们可通过尿排泄迅速清除 。
还有一种被称为tricyclo-DNA (tcDNA)的限制型DNA类似物 ， 可将RNA靶标-寡核苷酸双链体的稳定性提高2.4℃ 。而且已有实验显示 ， 系统给药tcDNA 的ASOs在大脑中表现出活性 ， 表明这些分子具有跨越血脑屏障（BBB）传递寡核苷酸的能力 。
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