中国医学论坛报■肠癌精准治疗领域重要进展！含西妥昔单抗的双靶方案获FDA批准用于BRAF V600E突变mCRC患者

| 北京大学肿瘤医院沈琳教授

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结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。其中，约5%-10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，国内资料显示晚期结直肠癌BRAF突变发生率为5%左右。最常见的类型为BRAF V600E突变，约占BRAF突变中的90% ，这类患者预后差，既往常规治疗生存期仅有野生型患者的一半。虽然一些小样本研究显示，三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗可以一定程度上改善该类患者的预后，但生存获益有限，所以探索BRAF V600E突变患者新的药物、新的治疗方案，成为临床急迫问题。
来自FDA的获批：康奈非尼+西妥昔单抗成首个获批治疗BRAF V600E突变mCRC的双靶方案
4月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准BRAF抑制剂康奈非尼（Encorafenib）联合EGFR单抗西妥昔单抗（Cetuximab）用于治疗既往已经接受过一种或两种方案、且BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这是FDA批准的首个也是目前唯一一个专门用于既往接受过一、二线治疗且携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者的靶向双联治疗方案。而这一适应症的获批，主要基于BEACON CRC研究结果。
BEACON研究结果：康奈非尼+西妥昔单抗显著延长BRAF V600E突变mCRC患者生存期，且明显改善生活质量
BRAF抑制剂是针对BRAF突变靶点的药物，但EGFR通路的反馈性异常激活使肿瘤细胞持续增殖， BRAF抑制剂单药疗效并不佳。同时研究者发现，这种反馈通路可通过靶向BRAF、MEK、EGFR等多通路靶点进行阻断，为BRAF V600E突变患者治疗提供了新的思路和契机。

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图反馈通路可通过靶向BRAF、EGFR（左侧）或BRAF、EGFR、MEK（右侧）进行阻断；CETUX=西妥昔单抗， ENCO=康奈非尼， BINI=binimetinib ， MAPK=丝裂原活化蛋白激酶
BEACON CRC研究就是在这个研究基础上，探索BRAF抑制剂康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合MEK抑制剂binimetinib ，与化疗（伊立替康或FOLFIRI）联合西妥昔单抗进行比较，在BRAF V600E突变mCRC患者中采用开放标签、随机、三臂的Ⅲ期多中心临床试验。研究所纳入人群为既往未接受过任何BRAF抑制剂、MEK抑制剂或EGFR抑制剂治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。主要研究结果已经于2019年12月发表在《新英格兰医学杂志》。

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结果显示，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合 binimetinib与西妥昔单抗联合化疗相比，都显著延长了患者的总生存期。

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此外，三联靶向方案和双联靶向方案的客观缓解率（ORR）分别为26%和20% ，而对照组为2%；中位无进展生存期（mPFS）分别为 4.3个月和4.2 个月，而对照组为 1.5 个月。总体来说，对携带有 BRAF V600E 突变的mCRC患者，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合binimetinib与标准治疗相比，可获得更高的缓解率且显著延长总生存期，并且该方案耐受性良好，安全性可控。
2020年ASCO GI会议进一步公布了BEACON CRC研究的最新结果，新增364例患者并延长了6个月的随访时间。三联靶向方案和双联靶向方案用于BRAF V600E突变mCRC患者，与标准化疗方案相比，具有显著更优的OS（9.3个月 vs 9.3个月 vs 5.9个月）和ORR（27% vs 20% vs 2%）。