清华大学@清华大学葛亮课题组发文报道蛋白非经典分泌过程关键步骤 |

4月8日，清华大学生命学院葛亮课题组在《细胞》（Cell）期刊上在线发表题为“蛋白跨膜转运调节非经典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究论文，首次报道了非经典分泌过程中的蛋白跨膜转位机制。
蛋白质的分泌是细胞间信息传递的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信号肽序列以指导新生多肽链进入内质网（endoplasmic reticulum ， ER）被加工、修饰，之后被运输到高尔基体（Golgi apparatus）经过进一步的加工，最终抵达细胞质膜并被释放到细胞外，这一过程被称为经典分泌途径。近年来的研究发现，许多分泌蛋白不具有典型的信号肽序列，其分泌不依赖于ER-Golgi途径，这类分泌途径被称为非经典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途径。直接跨质膜转位（I型）与细胞内囊泡结构介导的分泌（III型）是最主要的两种UPS途径。 III型UPS中，蛋白首先进入一个囊泡载体（例如autophagosome, endosome等），然后通过膜泡运输系统被运送到细胞外。由于这类蛋白缺少信号肽，一个需要解决的关键问题就是这类UPS蛋白是如何进入囊泡载体中的。

本文插图
图1. TMED10介导的蛋白质非经典分泌途径工作模型
在这项研究中，研究人员鉴定出一个膜蛋白TMED10可能形成一个蛋白通道介导UPS蛋白进入囊泡结构。细胞实验发现， TMED10能够调控大量非经典分泌蛋白的分泌，包括炎症因子IL-1家族成员， galectin1和galectin3 ，以及小分子伴侣蛋白HSP5B 。 CLP诱导的败血性休克（Cecal Ligation and Puncture （CLP）-induced septic shock）小鼠模型中， TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 进而导致更低的炎症反应与更高的存活率。进一步的研究发现， TMED10的C末端区域与分泌蛋白的一个motif的相互作用对蛋白的选择性转运与分泌非常重要。体外脂质体实验证明， TMED10直接介导UPS蛋白进入脂质体，并且这一过程依赖于蛋白质的去折叠。在细胞中， TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能够指导分泌蛋白进入这一膜性细胞器中。此外，研究还发现货物蛋白与TMED10的结合会诱导TMED10寡聚化形成蛋白通道从而介导蛋白的转位。基于这些实验数据与之前的研究成果（Zhang et al., 2015），作者提出如图所示的TMED10介导的蛋白质非经典分泌途径（TMED10-channeled UPS , THU）工作模型（图1）。 UPS蛋白在胞质分子伴侣HSP90A的帮助下去折叠并被运送到ERGIC ，结合TMED10诱导其发生寡聚化形成蛋白通道，在腔内分子伴侣HSP90B1的帮助下转位进入ERGIC ，之后可能通过ERGIC形成运输小泡，直接运送到细胞质膜，或进入分泌型自噬体或分泌型自噬溶酶体/MVB ，分泌型自噬体又可以直接和质膜融合或首先与溶酶体融合，最终将蛋白释放到细胞外。
【清华大学@清华大学葛亮课题组发文报道蛋白非经典分泌过程关键步骤】生命学院研究员葛亮为本文的通讯作者，实验室张敏老师与生命学院博士生刘磊为本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的经费资助。