「肿瘤」回顾2019年，NSCLC靶向治疗发生了哪些大事件？( 二 ) |肺癌|药品|癌症|

表2 GEOMETRY mono-1研究患者缓解情况

本文插图
结果显示，对于MET14外显子突变的进展期NSCLC患者， Capmatinib是一种有前景的新型治疗药物，其一线（初始）治疗的ORR达到67.9% ，疾病控制率（DCR）则达到96.4% 。同时， Capmatinib 二/三线治疗的ORR有所降低，但仍超过40% ， DCR超过76% 。
也就是说，无论一线、二线还是后线治疗， Capmatinib都显示出一定优势，可以使患者获得深度持久的疗效，而且安全性可控。
此外，一种新型EGFR/c-Met双特异性抗体JNJ-372走入了人们的视线。它可以通过和肿瘤细胞表面的EGFR、c-Met受体结合，从源头上抑制EGFR、c-Met信号通路。也可以降解EGFR、c-Met受体，直接掐断EGFR、c-Met信号通路的源头[10] 。JNJ-372的一项I期临床研究（NCT02609776）[10]纳入了108例经治EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR-TKI三代药耐药患者。研究结果显示， 58例EGFR三代药耐药患者的总有效率为28% ， 16例部分缓解患者里包括了8例C797S突变， 3例MET扩增， 5例其它耐药机制患者。

本文插图
图2 EGFR-TKI三代药耐药患者有效率
JNJ-372在研究中显示出了良好的耐受性和初步疗效，期待后续研究进一步提供更确切的疗效和安全性数据。
KRAS突变
KRAS通过激活多种效应蛋白参与多条信号通路调节，从而控制重要的细胞功能，包括增殖、分化、血管生成和生存等，因此多个位点均可成为治疗靶点，但临床试验结果均不理想[11] 。据了解， KRAS G12C突变在NSCLC中大约占13%[12] 。去年，首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C口服抑制剂AMG 510引起了广泛关注。 AMG 510是一个新型小分子抑制剂，通过将KRAS G12C锁定在非活化的GTP结合状态从而特异性、不可逆地抑制KRAS G12C[13] 。Ⅰ期“篮子”研究（NCT 03600883）[13]结果显示，入组患者的ORR达到50% ， DCR达到100% 。 AMG 510在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出了良好的疗效、安全性和耐受性。

本文插图
图3 NCT 03600883研究设计

本文插图
图4 患者缓解情况
【「肿瘤」回顾2019年，NSCLC靶向治疗发生了哪些大事件？】 RET重排
NSCLC患者中约2.5%会发生RET融合基因突变[14] 。目前为止，全球尚无上市的选择性RET抑制剂。BLU-667是一种口服、强效、高选择性靶向RET变异的小分子抑制剂。在ARROW研究[15]中，入组RET融合基因突变NSCLC患者48名，经BLU-667治疗后其ORR达到58% ， DCR为96% 。而既往接受过铂类化疗的35名入组患者的ORR可达60% ， DCR为100% 。

本文插图
图5 ARROW研究患者病灶变化及肿瘤缓解情况
安全性方面，与BLU-677治疗相关的毒性反应的严重程度级别一般较低且可逆，主要包括便秘，中性粒细胞减少、疲劳、高血压等。
2019年， NSCLC靶向治疗进展迅速，新药不断涌现，老药证据增加。不忘过去，沉淀未来， 2020年，期待靶向治疗有更加突破性的进展，惠及更多肺癌患者。
参考文献
[1]S.S. Ramalingam, et al, Overall Survival with Osimertinib in Untreated,EGFR-Mutated Advanced NSCLC ， N Engl J Med. 2019 Nov 21.