「肿瘤」回顾2019年，NSCLC靶向治疗发生了哪些大事件？ |肺癌|药品|癌症|

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回顾2019 ， NSCLC靶向治疗发生了哪些大事件？
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，以非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见。随着越来越多的驱动基因被陆续发现， NSCLC的靶向治疗发生了巨大的变革。根据驱动基因类型，我们整理了2019年NSCLC靶向治疗领域的重要研究进展。
EGFR突变
NSCLC患者EGFR（表皮生长因子受体）突变率较高， EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）广泛用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，并可显著延长患者的生存获益。随着越来越多的EGFR-TKI获批上市， EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的生存迎来了希望。目前，我国已有7种EGFR-TKI获批上市。
2019年9月3日，第三代EGFR-TKI奥希替尼在我国获批一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期或转移性NSCLC的适应证，其疗效和安全性进一步受到认可。
2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了奥希替尼一线治疗的总生存期（OS）， FLAURA研究[1]显示，奥希替尼组和对照组的中位随访时间分别为35.8个月和27个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，较对照组显著降低20.1%的死亡风险（HR 0.799 ， P=0.0462）， 3年OS率可达54% ，这一结果意味着超半数EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的OS可以超过3年。

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图1 FLAURA研究 OS率
奥希替尼对脑转移患者疗效同样显著。研究显示[2] ，对于中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）明显优于一代EGFR-TKI ，为15.2个月，对照组中位PFS为9.6个月。在治疗过程中，奥希替尼CNS进展风险低， 6个月CNS进展概率仅为5% ， 12个月进展概率为8% ，而对照组进展概率分别为18%和24% 。奥希替尼打破了近年来EGFR-TKI难以带来生存获益的魔咒，是目前一线治疗中唯一一个具有OS获益的EGFR-TKI ，临床获益显著。基于奥希替尼良好的疗效和安全性，多个指南[3-6][中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和日本肺癌指南]都将其作为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗优选推荐。
ALK突变
近年来ALK抑制剂发展迅速，阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼等药物纷纷问世，取得了良好的临床效果。
ALK+NSCLC患者出现脑转移/脑膜转移非常常见，二代、三代ALK抑制剂对脑转移患者有一定效果。 ASCEND-7研究[7]表明， ALK抑制剂塞瑞替尼可作为ALK+NSCLC患者脑转移/脑膜转移的选择之一。分组情况是ASCEND-7研究[7]的一大亮点。研究者将患者分成5个组，包括：

1组：既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（n=42）；
2组：未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（n=40）；
3组：接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（n=12）；
4组：未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（n=44）；
5组：脑膜转移（n=18）。

结果显示， 1组的客观缓解率（ORR）可达35.7%；2组的ORR为30.0%；3组的ORR为50.0%；4组的ORR为59.1%；而对于脑膜转移的患者（5组），其ORR也达到了20%左右。整体而言ASCEND-7研究取得非常好的结果。
表1 ASCEND-7研究各组患者缓解情况

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M ET突变
MET驱动基因的突变包括三种形式：MET蛋白的过表达（25%-75%）、MET基因的扩增（3%-7%）、MET 14外显子跳跃突变（3%）[8] 。 MET 14外显子跳跃突变已经成为Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑制剂的治疗靶点。GEOMETRY mono-1研究[9]是一项探讨Capmatinib用于MET14外显子突变晚期NSCLC临床效果的研究， 2019年研究者公布了Ⅱ期临床研究结果。