『流行性感冒』「研究」究竟如何鉴别神经相关的肺间质巨噬细胞亚群( 二 ) |技术|

肺是一个复杂的器官，具有特殊的结构，允许充分的气体交换。目前，已经确定肺内有两个不同的巨噬细胞群，肺泡巨噬细胞(AMs)和间质巨噬细胞(IMs) ，IMs由几个亚群组成。肺巨噬细胞通过免疫监视和清除死亡细胞、碎片和入侵的病原体来维持肺内环境的稳定。 AMs是研究最多的肺巨噬细胞群，起源于卵黄囊，但随着时间的推移，被胎儿肝单核细胞所取代。
AMs的发育和成熟高度依赖GM-CSF 。通常， IMs与树突状细胞和淋巴细胞一起位于间质。最近，这些IMs主要根据其表型和基因特征被分为两个不同的种群或三个亚群。然而，研究人员对IM亚群在稳态和感染过程中的解剖学/空间定位、本体论、维持和功能的认识还很有限。
研究集中在CD169+肺巨噬细胞群上，这些巨噬细胞主要分布在大的细支气管周围和与气道相关的神经附近。与AMs相比，这种独特的与神经和气道相关的巨噬细胞(NAM)在形态和转录上都是不同的。 NAMs是自我更新的，卵黄囊来源，需要CSF1-CSF1R(集落刺激因子1受体)信号轴的发展和生存。研究人员对肺巨噬细胞的不同作用的理解主要基于使用了诸如氯膦酸脂质体或CD11c-DTR或CD11b-DTR小鼠等全球巨噬细胞耗竭技术的研究，这些技术可以耗竭巨噬细胞、树突状细胞和/或其他髓细胞亚群。这些研究在很大程度上将结果归因于AMs的作用。然而， NAMs在这些结果中的贡献尚未被考虑。
总的来说，研究强调了肺中组织驻留巨噬细胞的几个不同亚群的生物学基础的复杂性。此外，研究结果为重新评估在稳定状态和体内炎症条件下组织驻留巨噬细胞的每个子集在肺中的确切作用提供了充分的证据，组织特异性微环境可以调节巨噬细胞的遗传结构。在目前的研究中，研究人员使用多种技术手段，包括成像、流式细胞术和转录组学来研究肺中的组织驻留巨噬细胞。最初，成像研究揭示了IMs的一个独特子集的存在，它在许多不同的方面与AMs不同。 NAMs具有独特的形态特征，其特征是胞体拉长和突起的树突状突起，主要局限于气道周围，而AMs则分布于整个肺泡腔。 NAMs与支气管血管树中的神经密切相关。这些神经对TH呈阳性，提示在这些肺神经束中存在交感神经纤维。这种联系的原因可能有很多，未来的研究可能会揭示这种密切的神经免疫相互作用在肺部的生理意义。可能是NAM产生骨形态发生蛋白2 (Bmp2) ，该蛋白在NAMs中高度表达，但不被AMs表达，激活神经元提供NAMs生存所需的生长因子CSF1 。
这一机制对于正常呼吸所需的气道平滑肌的自主收缩可能是重要的，类似于肠道组织的蠕动运动。研究人员在小鼠和人类的肺中都发现了NAMs 。在人类肺部， NAMs表达了M2巨噬细胞相关蛋白CD206并定位于气道，表明这些细胞在小鼠和人类中可能具有类似的功能。除了独特的定位和形态外， NAMs还表达独特的表面蛋白(即表面蛋白) 。与AMs相比，有明显的基因特征。 NAMs和AMs在单细胞水平甚至在群体水平上的基因表达谱存在显著差异，强烈提示这两种细胞类型是不同的群体。此外， scRNA-seq分析验证了我们的大量人群RNA-seq数据，并清楚地表明， NAMs是IMs子集的一个同质亚群，与其他肺巨噬细胞亚群不同。研究清楚地表明， NAMs起源于卵黄囊，需要CSF1而不是GM-CSF来发育，这表明NAMs的发育和维持独立于AMs 。此外，抗体阻断研究表明， NAMs是成年肺巨噬细胞中唯一需要CSF1R维持的亚群。
研究结果表明，在肺部诱导炎症后， NAMs对炎症的调节有重要作用，而AMs主要在病毒清除中起关键作用。因此，研究为肺巨噬细胞的个体亚群的特殊功能作用提供了新的见解。
参考：https://immunology.sciencemag.org/content/5/45/eaax8756