黑白科技@Chem.加一点碱，融合脱羧偶联和远程C-H键官能团化，Nat. 本文来自微信公众号：X-MOLNews还记得

本文来自微信公众号：X-MOLNews
还记得不久前笔者介绍的余金权教授团队的新工作吗？他们利用远程导向模板和降冰片烯对喹啉/异喹啉类底物两个相邻位点的远程C-H键进行区分和选择性官能团化（Nat.Chem.,2020,DOI:10.1038/s41557-020-0424-5 ，点击阅读详细）。其实在最近30年里，还有一类反应——脱羧偶联——与C-H键活化（尤其是位置和立体选择性C-H键活化）共同代表了当今有机方法学研究的热门方向，在快速构建传统方法难以形成的C-C键、加快生物活性分子的后期修饰等方面起到重要作用。虽然两者都可以通过过渡金属（如Pd）催化进行，但两者也有明显的区别，比如通常在温和、中性或还原性条件下进行的脱羧偶联的催化循环是以零价钯Pd(0)为起点的，而C-H键官能团化的催化循环则是以二价钯Pd(II)为起点的。因此，尽管针对这两个方向独立开展的研究非常多，但如何通过简单而富有创造性的手段联系两者却鲜有报道，尤其是既要发生脱羧过程又要实现位点选择性的C-H键活化更是颇具挑战。其中最难的要数远程的对位C-H键精准活化（下图），主要有以下几方面原因：（一）具有亲核性的富电子芳烃通常会产生邻/对位官能团化的混合物；（二）即使可以在模板的协助下实现对位选择性C-H键官能团化，但引入模板、脱除模板操作繁琐，从而限制其应用；（三）催化剂控制的对位选择性C-H键官能团化也仅仅局限于缺电子的吡啶和芳烃；（四）可能需要特殊的条件来实现对位选择性C-H键官能团化，如硫基自由基。

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对位选择性C-H官能团化的策略。图片来源：Nat.Chem.
近日，美国堪萨斯大学的RyanA.Altman教授和俄勒冈州立大学的PaulHa-YeonCheong教授等研究者合作发展了一种简单的反应体系，可实现苄基亲电试剂的脱羧偶联和对位选择性C-H键官能团化的完美结合，而其中起决定性作用的竟然是——碱。在没有碱存在（或有无机碱或弱碱性胺存在）的条件下主要是发生脱羧偶联得到苄基化产物，而在合适有机碱（例如三乙胺）的作用下会先发生钯催化的去芳构化再通过不可逆的1,5-氢迁移重芳构化得到对位芳基化产物，该机理此前从未有人报道。相关结果发表在NatureChemistry上。

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RyanA.Altman教授及本工作示例。图片来源：堪萨斯大学及Nat.Chem.
为何有机碱对该反应进行的方向如此关键？首先，研究人员对碱进行了筛选（下图），发现三个现象：第一，在没有碱或使用无机碱的条件下几乎不能检测到芳基化产物2 ，主要是苄基化产物3；第二，采用有机碱后基本都能得到芳基化产物2 ，但有机碱的碱性和位阻对反应的选择性影响很大， pKa在4.0-8.0之间的弱碱（如吡啶、N,N-二甲基苯胺）或大位阻的碱（如iPr2NEt）主要生成苄基化产物3 ，而pKa在8.0-10.5之间的小位阻强碱（如Et3N、DMAP、nPr3N、TMEDA）则能以较高的收率得到芳基化产物2 ，这也被后续用三乙胺/吡啶混合的两个比例（1/4和4/1）对反应无影响所证实，而构象限制的碱（如喹啉）只能以低收率得到2；第三，使用Et3N的选择性和收率都是最高的，但进一步研究发现降低Et3N的量（<0.25eq.）会导致选择性显著降低，但是增加Et3N的量（>1.0eq.）并不能提高收率。最后研究人员将最佳反应条件锁定为2.5mol%Pd(PPh3)4、1.0eq.Et3N、1,4-dioxane和100°C 。

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碱控制选择性。图片来源：Nat.Chem.
在最优条件下，研究人员对反应底物进行了拓展（下图）。他们发现：（1）对于邻位取代的底物，取代基的电性和位阻对反应没有本质的影响，均能以较高的收率和优异的选择性得到对位芳基化产物（6a-6i），这表明该反应的选择性是由Et3N决定的，而与取代基无关；（2）间位取代会降低反应的选择性和收率（6j-6l），这可能是由于间位取代基的位阻不利于对位α,α-二氟酮烯醇的进攻。当两个间位均被取代时，只能得到苄基化产物（7m）；（3）对位被取代时只能得到苄基化产物（7n-7o）；（4）对于酮部分的取代基，无论是芳环、杂芳环以及环烷基，都能以较高的收率选择性地得到对位芳基化产物（9a-9f）；（5）底物也不局限于α-芳基-α,α-二氟酮， α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈类衍生物也能兼容该反应（11a-11f），以较高的收率和优异的选择性得到目标产物（11f除外），只是需要使用更强的碱N-叔丁基-N’,N’,N’’,N’’-四甲基胍（tBu-TMG），值得注意的是， α-氟-α-烷基酮也能生成对位芳基化产物（11g），尽管收率较低，但α,α-二甲基酮底物只能得到苄基化产物（11h）。