学术经纬■《科学》：手性离子对新玩法，不对称远程C-H键活化出新招

▎药明康德内容团队编辑
1926年，丹麦化学家Niels Bjerrum先生提出了离子对的概念。离子对是指两种带相反电荷的离子彼此接近达到一定距离，通过静电引力相互作用形成的一种缔合体。早在20世纪80年代，美国默沙东公司的Ulf H. Dolling博士研究团队首次将手性金鸡纳碱阳离子衍生物作为相转移催化剂用于研究不对称催化烷基化反应。茚酮底物形成的烯醇式阴离子活性物种与手性阳离子之间存在紧密离子对相互作用，由此产生有效的手性环境，进一步诱导羰基α位不对称烷基化反应发生。金鸡纳碱来源广泛，相应的阳离子衍生物目前在多种不对称催化反应中得到了广泛的应用，如用于对映选择性合成多种环状及非环状结构的氨基酸、α,β-烯酮的不对称环氧化、Michael加成及硝醇缩合等。为此，人们还发展了其他不同季铵、季鏻阳离子结构的手性阳离子用作有机分子催化剂，在不对称催化诱导中发挥重要的作用。

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▲不对称离子对催化不同的作用模式（图片来源：参考资料[1]）

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▲手性阳离子物种用作不对称相转移催化剂（图片来源：参考资料[2]）
除此之外，利用相应底物形成的阳离子活性中间体或反应过渡态与手性硼酸酯、磷酸酯等阴离子催化剂之间的离子对相互作用设计不对称催化反应同样取得了一定的进展。这类手性阴离子不仅可直接用作有机分子催化剂，还可与过渡金属催化剂联用控制反应的立体化学，从而设计出过渡金属/手性阴离子双催化体系，催化过程中主要涉及阳离子过渡金属配合物中间体与手性阴离子催化剂相互作用。相比之下，阴离子过渡金属配合物中间体与手性阳离子催化剂的作用模式则较为少见。
最近，英国剑桥大学（University of Cambridge）的Robert J. Phipps教授团队基于以往的研究工作，使用磺酸根阴离子修饰联吡啶配体其中一个吡啶单元，这种阴离子配体对Ir催化剂配位可形成阴离子过渡金属配合物中间体，与二氢奎宁（DHQ）的阳离子衍生物构成手性离子对，由此可实现Ir催化三氟乙酰二苯甲基胺、二芳基亚膦酰胺芳基间位C-H键的硼酸酯化，反应具有良好的区域选择性与对映选择性。相关工作发表在顶级学术期刊Science上。

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▲图片来源：参考资料[2]
理论上讲，阴离子过渡金属配合物中间体可与手性阳离子有机分子催化剂结合，借助该类催化剂独特的优势实现其他催化体系无法完成的不对称诱导效果。 2014年，日本名古屋大学（Nagoya University）的Takashi Ooi教授课题组设计了一种手性季铵盐阳离子催化剂，该催化剂中的N原子与三芳基膦的其中一个芳香环键连，借助其P原子对Pd催化剂配位，拉近了季铵阳离子与Pd金属中心的距离， 5-乙烯基噁唑烷酮与Pd催化剂作用形成π-烯丙基钯物种，与此同时，烯丙基末端修饰氨基阴离子，其与季铵阳离子形成离子对相互作用，由此完成了Pd催化5-乙烯基噁唑烷酮与三取代烯烃的[3+2]环加成。反应具有良好的对映选择性及非对映选择性，可用于构建以往难以实现的连续全碳季碳手性中心。

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▲手性阳离子引入配体（图片来源：参考资料[2]）
以上作用模式对底物结构具有十分严格的要求， Robert J. Phipps教授研究团队设想发展一种更为通用的策略，即可在配体的特定位点引入阴离子边臂，随后通过简单的离子交换过程引入手性阳离子，相应的配体可对过渡金属催化剂配位，由此快速并有效地设计过渡金属/手性阳离子双催化体系。于是，他们在联吡啶配体其中一个吡啶单元的侧链引入磺酸根阴离子，这种阴离子可以与底物中酰胺N-H键的H原子形成氢键相互作用，并通过联吡啶对Ir催化剂配位，实现了Ir催化三氟乙酰苄胺、三氟乙酰苯乙胺、三氟乙酰苯丙胺等底物芳基间位C-H键的区域选择性硼酸酯化。