『科学大院』过犹不及的免疫反应：细胞因子风暴如何加速病情( 二 )

当大量病原入侵或高致病性病原感染时，机体调动各类天然免疫细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，协同继发性免疫反应包括T细胞、B细胞等，产生急性炎症反应对抗感染。若未能及时清除病原，多种免疫细胞多种细胞因子形成持续放大、过度活跃的免疫应答反应，导致炎症反应失控，形成细胞因子风暴，对自身器官组织造成损伤。

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高致病性或大量病毒引发的重症感染中，如流感病毒、SARS-CoV、MERS-CoV ，都表现出高水平的细胞因子和严重的急性肺组织损伤，与重病患者的高死亡率相关。近期有研究指出：新冠病毒感染导致严重肺损伤的一部分重病患者群体中，也出现细胞因子风暴现象。新冠病毒容易感染中老年或有慢性病背景的患者，这可能是由于长期慢性炎症或老龄化引起机体的造血干细胞库消耗，或者免疫细胞功能低下，在应对严重感染时，更容易引发细胞因子风暴，疾病预后相对更差一些。
炎症反应本来是免疫系统对入侵病毒或细菌的反击，但是过度炎症反应导致的细胞因子风暴却成了让患者病情加重的凶手。
医生怎么知道发生了“细胞因子风暴”？
目前，监测患者外周血中多种细胞因子的含量和各类免疫细胞组成，是常规易行的分析手段，能大致显示患者应对感染的免疫反应状态。
例如，重症肺炎患者会表现中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺泡和间质的大量浸润，因此招募中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺部浸润的趋化因子表达水平会改变，在SARS、MARS和新型冠状病毒感染患者的血液样品中，均能检测到这些趋化因子的升高。此外，抑炎型的细胞分子白介素10（IL10）在重度败血症患者、病毒感染的肺炎重症患者中，都表现较高的水平。
但是不同的疾病条件下表现的细胞因子变化并不完全相同。在数量有限的新冠病毒感染死亡患者的病理切片中，目前还没有发现脾脏等免疫器官的严重损伤，但同样出现单核巨噬细胞等在肺泡和肺间质、脉周的大量浸润。流式检测也发现外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞减少的现象，提示免疫细胞数量或功能的动态变化与细胞因子风暴之间存在一定关联。
临床上仍需解决的重要问题是：如何应用血液检测，确保诊断细胞因子风暴的敏感性和特异性？这需要大量临床数据来判断各类细胞因子出现高峰的时间等。此外，值得注意的另一问题是：细胞因子的大部分作用是局部的，比如IL1α等细胞因子在外周血中的水平非常低。因此，需要更加详细的炎症指标，包括局部炎症因子水平和免疫细胞浸润情况，但这类指标目前在临床上是比较难获取的。
怎么平息“细胞因子风暴”？
在轻症患者和重症患者中都会存在细胞因子高于健康水平，相当部分的细胞因子只是在重症患者中有升高趋势。由于适当水平的炎症因子对机体自愈是必要的，因此面对急性感染中的比较强的细胞因子应答，不能单纯的一味全部削弱，而是需要判断哪些炎症是属于失控的。

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目前，人们关于“细胞因子风暴”的理解还待进一步加强，还在寻找最佳的免疫系统平衡状态。
临床上常常使用一些激素平息细胞因子风暴，避免机体内的过度免疫反应误杀正常的组织细胞。既往对于SARS感染的危重症患者的治疗措施就包括了糖皮质激素。但是目前有大量的来自临床和基础研究的建议，在治疗中谨慎应用大剂量糖皮质激素，因为激素类药物治标不治本，反而在重症患者存在加重感染的机率。这同时警示我们需要发展更好的免疫疗法，比如利用特异性较好的抑制剂或单抗类药物，更有可能使病人临床获益。