Cell | 结直肠癌细胞如何躲避化疗？( 二 ) 撰文|Qi责编|兮越来越多的证据表明非遗

接下来，为了探索体内DTP状态的克隆动力学，作者采用条形码策略来跟踪肿瘤内的单个细胞【4】，以比较对照组和治疗组之间的条形码组成，包括诱导DTP状态的治疗方案（CPT-11 ， FOLFIRI）和未诱导DTP状态的治疗方案（5-FU/LV ， OXA ， FOLFOX）。出乎意料的是，在体内经历DTP状态的CRC细胞中，没有观察到条形码复杂性的显著损失，未经历DTP状态的细胞中也没有显示条形码复杂性的任何变化。条形码实验结果出乎意料，因为基于治疗期间肿瘤体积显著减小，预期肿瘤在经历DTP状态后重新生长后条形码复杂性也会降低。紧接着，作者使用克隆大小分布数学模型准确地捕捉了实验观察到的克隆动态学，模型表明肿瘤细胞具有形成DTPs的等势能力，并且这种对等性从癌细胞进入DTP状态延伸至以随机方式退出DTP状态的过程。
那么， CPT-11诱导癌细胞进入DTP状态的机制是什么呢？作者通过RNA-seq发现， DTPs中有1165个基因上调， 928个基因下调，且在代谢、细胞周期调节、翻译和RNA加工中发挥作用的基因在DTPs下调的基因集中高度富集。不同肿瘤细胞进入DTP状态的均等能力促使我们思考肿瘤细胞是否采用进化保守机制以获得在暴露于化疗的恶劣环境中生存的能力？先前已经证明， mTOR抑制在小鼠囊胚和胚胎干细胞中诱导可逆的多能干细胞状态，这是在不利的环境条件下短暂发育停滞的自然现象。作者将对照组、经历DTP状态组和CPT-11处理的再生肿瘤的转录组与先前公布的暂停ESC和体内滞育胚胎的基因表达数据进行比较，发现DTP与两种模型具有显著的相似性。这些相似性通过分析与胚胎滞育相关的特定信号通路的表达特征得到进一步证实，其中DTP表达的mTOR和Myc反应模块水平显著降低。此外， DTP中滞育相关的自噬基因表达水平也有所增加，包括ULK1/ATG1 。因此，这些数据提示CPT-11诱导的DTP处于可逆状态，与胚胎滞育具有广泛的转录相似性。
有趣的是，来自多种肿瘤类型，包括急性淋巴母细胞白血病、前列腺癌和黑色素瘤的动物模型和个体的微小残留病（minimal residual disease, MRD）转录组也与胚胎暂停信号显著相关，这提示胚胎暂停信号或许可以识别MRD 。鉴于DTP在介导治疗结局和肿瘤复发中的潜在作用，作者研究了本项研究中定义的滞育样DTP状态是否能在TCGA结直肠癌患者队列中提供预后分层。作者将来自大肠癌患者的样本分为两组，定义为具有“高”或“低”胚胎暂停信号。 Kaplan-Meier分析表明，高特征分数的个体比低特征分数的个体的总体生存率显著降低。此外，作者分析了这个CRC-TCGA数据集的自噬特征。 Kaplan-Meier分析显示，与自噬分数较低的结直肠癌患者相比，自噬分数较高的结直肠癌患者的总生存率明显较差。将分析扩展到TCGA的各种癌症中可以发现，对于指定的癌症队列，高自噬特征对应于低总体生存率。这些数据表明，具有高滞育或自噬评分的患者具备对药物治疗耐受的肿瘤细胞。因此，这种信号提供了一种识别难治性疾病个体的方法，并揭示了针对导致复发的滞育样DTP状态的创新治疗干预策略。
文章插图
【Cell | 结直肠癌细胞如何躲避化疗？】总的来说，作者发现DTPs激活了一个发育上保守的程序以保证肿瘤细胞能在化疗营造的恶劣环境中得以生存，理解这一机制将是设计针对这种状态的治疗方法的关键。癌症背景下的滞育样DTP状态的未来研究应包括针对标准化疗和靶向药物开发可靠的PDX临床前DTP模型，以及同基因模型，以扩展人们对免疫系统如何影响免疫系统的认识。靶向滞育样DTP状态对于制定旨在消除可能处于最脆弱状态的癌细胞的治疗策略而言至关重要。
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