医生的恶魔，病人的死神！噬血细胞综合征来袭，生死边缘( 三 ) 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

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图3 患者入院时骨髓涂片及血涂片
由于组织胞浆菌感染必须要和引起发热、肝脾肿大且在骨髓涂片能发现相应病原体的感染性疾病进行鉴别，例如；疟疾、黑热病、球孢子菌病。
为此，我们进一步完善外周血疟原虫涂片、黑热病血清抗原检测，均阴性。最为重要的是，对小南进行血、尿组织胞浆菌抗原检测，结果均回报阳性；骨髓液及血浆二代测序（图4）示荚膜组织胞浆菌，序列数分别为5646条及190条；首次骨穿骨髓液培养（真菌瓶）3周后亦回报阳性结果，镜下鉴定为组织胞浆菌（图5）。至此，小南的诊断完全明确，考虑为“组织胞浆菌病；血流感染；噬血细胞综合征” 。
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图4 骨髓液二代测序报告
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图5 骨髓培养示组织胞浆菌
山重水复
病因水落石出，张教授和杨医生立即调整治疗方案：停环孢素，并逐步停用丙球，地塞米松予减量，抗感染方案调整为“美罗培南1.0 q8h+万古霉素1.0 q12h+伊曲康唑200mg qd”静脉使用。即使我们如此迅速准确的对其病情做出了综合判断，然而小南后续治疗过程并不顺利，一波三折（图6）。
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图6 我院治疗0-4周患者治疗方案调整及血象、体温变化
治疗1周左右随访，血常规无明显改善，激素继续减量的同时， 2018年6月6日起加予两性霉素B(AMB)脂质体联合抗真菌治疗（6.6 10mg qd ， 6.7 20mg qd ， 6.8起30mg qd）。 6.11复查血常规血小板仍进行性下降，仅为9x10^9/L ，且肝功能损害较前加重，碱性磷酸酶428U/L↑, γ-谷氨酰转移酶267U/L↑,总胆红素39.5μmol/L↑ ，直接胆红素20.4μmol/L↑ 。考虑到AMB脂质体的肝毒性及骨髓抑制作用， 6.12起暂予停用。
不好的是， D-二聚体又升高明显，并出现皮肤瘀点瘀斑，提示噬血综合征基础上合并慢性DIC可能，出凝血功能出现障碍，故加低分子肝素抗凝，地塞米松每日剂量再次加量至10mg 。
后续2天随访肝功能及D-二聚体较前好转，但血常规血小板低下无明显改善，且发热症状一度好转后再次反跳。反复调动的体温和指标考虑还是原发病未控制，故6.15起再次加用两性霉素B脂质体抗真菌，并于6.19换为两性霉素B脱氧胆酸盐 25mg qd ivgtt治疗，同时停用伊曲康唑。血流感染方面，万古霉素及美罗培南治疗后患者血培养迅速转阴，因出现全身皮疹，考虑万古霉素相关，故于6.17停用。
然而让人失望的是，经过上述综合治疗20余天，患者血小板仍维持在（10-15）x10^9/L无好转，发热症状仍反反复复。
峰回路转
这时，不仅小南和家属开始焦虑不安，治疗组里每一位医生也都陷入了沉思：感染诱发噬血细胞综合征，血象缓解不明显，如何应对？
噬血细胞综合征的治疗目标除原发病的治疗外，应尽快抑制危及生命的过度的炎症反应。根据国际公认的HLH-2004方案，往往需糖皮质激素、依托泊苷（VP-16）、环孢素A等多种免疫抑制剂与丙球的联合使用。该病例中噬血细胞综合征虽由组织胞浆菌感染诱发，但经过充分抗真菌治疗，血象缓解极为缓慢，此时是应启动特异性免疫抑制治疗方案还是继续加强抗真菌治疗呢？
正在我们对小南的抗真菌治疗方案及效果心存疑虑，对下一步治疗一筹莫展时，检验科顾剑飞老师精心制作的一张趋势图让我们重拾信心：治疗过程中，小南的外周血涂片吞噬病原体的中性粒细胞数比例明显下降（图7），此时复查的血二代测序结果回报也显示组织胞浆菌序列数明显下降，由病初的190条下降至治疗3周时的8条。 6-28抗真菌治疗4周时复查骨穿，骨髓涂片吞噬病原体数量明显减少，多以残存空荚膜结构为主。骨髓液二代测序序列数降至100条。而回归床旁，体格检查时肿大的肝脾回缩明显，由病初肋下5指缩至肋下2指。