血小板减少|44岁男性，咽炎3周+急性肾炎综合征+溶血性贫血+血小板减少 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

(教学病例）
44岁男性，出现为发热和咽痛，在当地诊所接受检查，并开了 10 天的抗生素。19天后，出现面部和腿部水肿而入院
既往史：有睡眠呼吸暂停综合征及高血压病史，无任何肾功能不全或泌尿系统疾病史
体检：体温36.9℃，血压175/109 mmHg。眼周和脚脚踝部有水肿
实验室检查（详见下表）：
? 尿蛋白 3+，尿潜血 3+，Scr 5.46 mg/dL
? CRP 4.05 mg/dL，抗链球菌溶血素-O 滴度 3440 IU/mL，抗链激酶滴度 40,960 IU/mL
? 血IgG 2130 mg/dL，IgA 660 mg/dL，IgM 50 mg/dL ?C3 28.8 mg/dL，C4 正常
? 咽拭子的快速抗原检测显示 A 组 β溶血性链球菌（化脓性链球菌）呈阳性，尿的肺炎球菌抗原（肺炎链球菌）呈阴性
? ANA、抗dsDNA、ANACA均为阴性
? 胸部 X 线检查、心电图和腹部超声检查均正常

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? 临床考虑急性链球菌感染后肾小球肾炎。由于患者有轻度发热和高 CRP 水平，考虑到可能的潜伏感染，给予头孢曲松 2g qd
? 患者的肾功能逐渐好转，但严重的血尿仍持续，同时血红蛋白 (Hb: 8.8 g/dL) 和血小板计数 (Plt: 9.2 × 10 4 μL) 下降。实验室检查发现：触珠蛋白低于 10 mg/dL，LDH 增高至 514 IU/L，血浆ADAMTS 13 活性正常（88%），粪便培养志贺样毒素和 O157 LPS 抗体均为阴性，直接 Coombs 试验为一过性阳性（在住院第 11 天时为阳性，而在住院第 21 天时为阴性）
? 在住院第 18 天输血和新鲜冷冻血浆，贫血和血小板减少得到改善，行肾活检
1
免疫荧光

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C3 2+，沿毛细血管壁颗粒状沉积，其余为阴性
2
光镜

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11个肾小球，没有硬化或新月体，有弥漫性毛细血管内增殖（图a），伴有大量分叶状炎症细胞浸润，由氯酯酶染色（Chloroesterase staining）进一步证实为中性粒细胞（图 b）。小管、间质区可见显著的炎性细胞浸润（主要为单核细胞，未见嗜酸性粒细胞），伴有肾小管炎和毛细血管炎（图c）
3
电镜

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上皮下驼峰状电子致密物沉积，未见TMA样改变
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断：
?急性链球菌感染后肾小球肾炎（ Acute poststreptococcal glomerulonephritis, APSGN）
? 显著小管、间质炎症
随访
? 因为患者表现出严重的肾功能不全和严重的血尿，并且没有活动性感染，在入院第 31 天开始使用甲基强的松龙冲击（500 mg/天 X 3天），在肾活检结果确认前口服强的松（30 mg qd）
? 患者对治疗有良好的耐受性，几乎没有副作用。Scr 恢复到 2.0 mg/dL，于第 44 天出院
? 发病13周后，补体水平恢复正常，Scr 1.15 mg/dL，没有血尿或蛋白尿

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APSGN
? 本患者的临床和肾活检有典型的急性感染后肾小球肾炎，咽拭子检测提示病原菌为化脓性链球菌
? 肾炎相关纤溶酶受体 (Nephritis-associated plasmin receptor，NAPlr) 和链球菌致热外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPEB）都是链球菌的成分，被认为是化脓性链球菌导致APSGN的抗原
? 以NAPlr为例，循环中的NAPlr在肾小球毛细血管壁内侧积聚，捕获并维持纤溶酶的活性，后者降解细胞外基质、激活炎症细胞。此外，针对NAPlr的循环/原位免疫复合物+补体+血浆蛋白在肾小球毛细血管壁的外侧形成“驼峰”

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? 除了化脓性链球菌，几乎所有链球菌菌株中都发现了 NAPlr 和 SPEB。一些其他类型细菌的GAPDH 氨基酸序列与 NAPlr 的序列高度相似，并且这些 GAPDH 也具有纤溶酶结合能力，因此他们导致的感染后肾小球肾炎也有NAPlr和纤溶酶活性阳性
? 本例患者肾小球内NAPlr和纤溶酶活性阳性，小管、间质为阴性，支持其肾小球病变符合NAPlr/纤溶酶介导的APSGN

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TMA
? 患者在临床上符合TMA表现，排除TTP、志贺样毒素相关的HUS，但可以是链球菌导致的TMA，虽然电镜下未看到典型的内皮损伤，肾小管炎和间质毛细血管炎提示这种可能
? 肺炎链球菌是导致HUS中最长见的非志贺样菌。其机理是肺炎链球菌产生神经氨酸酶，在细胞膜表面的糖蛋白上切割N-乙酰神经氨酸，暴露 Thomsen-Friedenreich 抗原（俗称T抗原），后者被IgM识别，导致红细胞、血小板和内皮细胞的激活，产生TMA。化脓性链球菌也可以产生神经氨酸酶
? T 抗原的暴露可以通过花生凝集素染色来进行评估。本例患者的肾组织中，花生凝集素与小管上皮细胞和血管内皮细胞特异性结合，而在肾小球中未观察到这种结合（图a）。正常对照肾脏为阴性（图b）。连续切片显示 T 抗原（图c）和 IgM （图d）在同一血管上为阳性

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? 此外，多重染色显示：在花生凝集素阳性的小管周围聚集大量 CD3 阳性的 T 细胞和 CD68 阳性的巨噬细胞（图a-d），而中性粒细胞的浸润很少（图e）

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总结
? 本病例显示化脓性链球菌产生的两种致病蛋白，NAPlr 和神经氨酸酶，在肾脏不同区域的肾损伤中分别起作用

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上期发散性思维的问题
在由于溶血导致的肾含铁血黄素沉着症中，究竟是血红蛋白还是含铁血黄素损伤肾脏？
回答
? 在血管内溶血中，游离血浆血红蛋白 (Hb) 与触珠蛋白 (Hp) 结合，形成 Hp-Hb 复合物。这种大的复合物不会被肾小球过滤，但会在肝脏、脾脏和骨髓中分解代谢。在慢性发作性血管内溶血中，血浆 Hp 水平由于消耗增加而降低，游离 Hb 在血浆中积聚，四聚体 Hb 解离为二聚体 Hb。二聚体Hb 容易被肾小球过滤并结合到近端小管中，导致这些细胞中铁离子（含铁血黄素）的积累。所以，在这些小管中，存在二聚体血红蛋白和含铁血黄素
? 含铁血黄素对小管上皮细胞的直接毒性尚不确定。因为在肾功能正常的 PNH 患者中也观察到很强的小管含铁血黄素沉积
? 在小管上皮细胞内，二聚体血红蛋白分解成血红素和珠蛋白。其中血红素被血红素加氧酶 (H2O) 降解，可诱导异构体 HO-1及铁蛋白合成的增加，诱导氧活性物质、细胞凋亡，从而损伤小管上皮细胞。血红素蛋白也可以与 Tamm-Horsfall 蛋白相互作用形成的管内管型
本期发散性思维：
TMA 如何分类？
参考文献
1. BMC Nephrol. 2022 Feb 5;23(1):56
2. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2595
3. JASN March 2021, 32 (3) 534-542
4. Int J Mol Sci. 2020 Apr 8;21(7):2595
5. Can J Kidney Health Dis. 2021 Apr 22;8:20543581211008707
【 血小板减少|44岁男性，咽炎3周+急性肾炎综合征+溶血性贫血+血小板减少】 By 肾世风云·Haiyang

血小板减少|44岁男性， 咽炎3周+急性肾炎综合征+溶血性贫血+血小板减少

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