tHAIC是老技术还是新方法——理性看待肝动脉灌注化疗漳浦县医院|神经外科|开颅手术

文章来源:《介入放射学杂志》,2022,31:2-8
作者：赵东旭，张磊，姜小庆，史逸恺，颜志平，倪才方
目前，原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死原因［1］。由于其隐匿性强，多数患者确诊时已达中晚期，失去手术根除治疗的机会。自1983年Yamada等［2］首次报道经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌以来，TACE已成为全球范围内中期肝癌（BCLCB期）的标准治疗方法［3-9］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［10］将TACE治疗范围定义为ⅠB期至ⅢB期患者。TACE作为一种姑息性治疗手段，尚存在一定的局限性，主要包括肿瘤完全坏死率低、术后复发率高，另外由于中晚期肝癌的异质性强，远期疗效仍不理想［11-13］。因此，临床迫切需要对中晚期肝癌有更好的治疗策略，如不断优化的TACE局部治疗方法，靶向治疗和免疫治疗。近几年，肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐渐受到关注与重视，有研究得出在适合TACE治疗范围内的中晚期肝癌人群中，HAIC的疗效优于TACE的结论［14-15］。为此，本文回顾了HAIC和TACE治疗的历史，以及其分别在肝癌治疗中的作用与地位，我国目前在HAIC治疗中所存在的弊端等；此外，对TACE治疗肝癌所存在的一些争议以及操作规范化等问题进行了阐述，以期推进肝癌局部治疗的规范化，提高肝癌介入治疗的效果。
1 HAIC的历史与现状
HAIC是经导管动脉灌注化疗（transcatheterartery infusion，TAI）的演变而来，是TAI在肝脏恶性肿瘤方面的应用，即通过经皮穿刺置管于靶（肝）动脉进行长时间持续性灌注化疗药物，其相较于全身静脉化疗而言，提高了局部药物浓度和肿瘤对药物的摄取率，并将全身毒性降至最低［16-17］。HAIC的概念最初由日本学者提出，最先用于治疗结直肠癌肝转移患者，随后在治疗其他恶性肿瘤中也取得满意的效果［17］。早在1961年就有学者使用股动脉穿刺置管或胃网膜右动脉切开置管灌注化疗药物治疗原发性肝癌［18］。随后在1974年，有学者提出通过手术方式直接将导管插入肝动脉或经肱动脉逆行插管至肝动脉，并体外连接便携式泵进行持续性氟尿嘧啶化疗［19］。
从20世纪90年代开始TACE在临床广泛应用，其治疗效果令人满意。TACE取得肯定疗效的原因主要在于其栓塞的作用，药物的相对作用十分有限。一项对2005年以前原发性肝癌系统性化疗的10项RCT回顾性分析显示，肝癌系统性化疗无生存获益［20］。尽管2005年后又进行了多项关于原发性肝癌系统性化疗的Ⅲ期临床研究，但结果大多是失败的［21-22］。迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。2007年，SHARP试验显示索拉菲尼疗效优于单纯安慰剂（生存期为10.7个月比7.9个月）［23］，由此确立了首个系统治疗肝癌的一线靶向药物。2017年，REFLECT全球开放性Ⅲ期RCT证明了仑伐替尼的疗效［24］，成为又一个治疗晚期肝癌的一线靶向药物。最近，IMBrave150试验证明了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的靶免治疗方案在晚期肝癌的可行性［25］，其中中国亚组分析显示生存期超过24个月。其他靶向药物如瑞格菲尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等也已成为晚期肝癌的二线治疗方案。而我国利用传统药物组成的FOLFOX全身化疗方案进行的EACH研究结果显示，其治疗肝癌效果仍不理想，未达到主要研究终点OS（6.40 个月比4.97个月，P=0.07）［26］。
HAIC概念由日本提出后，于1995年在日本医院大规模开展［27-29］。目前主要使用干扰素+5-氟尿嘧啶（IFN+5-FU）、低剂量5-FU+CDDP和单用顺铂等不同的联合化疗方案［30］，但仍未寻找出更有效的联合策略。随着小分子靶向药物进入临床使用后，也开展过SCOOP-2和SILIUS等局部灌注联合全身使用靶向药物的前瞻性临床研究［31-32］，但均未达到延长患者生存期的理想终点。相反，局部反复灌注细胞毒化疗药物导致了严重的全身毒副作用。因此有学者针对此种联合治疗中HAIC所发挥的作用提出质疑［33］。日本的原发性肝癌调查结果显示，患者主要治疗方式的选择仍为外科手术切除、局部消融和TACE，HAIC的使用占比已降至不足5%，且逐年降低，其主要适用于肝功能较差、病灶累及多个肝叶的患者，但术后完全缓解率不足5%［29， 34-35］。
在一项索拉菲尼和HAIC治疗晚期肝癌合并门脉主干癌栓的疗效研究中，HAIC组的TTP和DCR均高于索拉菲尼组（6.2比2.1， 76% 比37%，均P＜0.05），但两组间生存期差异无统计学意义（10.0个月比 6.4个月，P=0.139）［36］。Song等［37］也得出类似结论，即HAIC与索拉菲尼治疗晚期肝癌合并门脉癌栓的患者具有相似的OS和TTP。Choi等［38］的一项前瞻性研究中，共纳入58例合并门脉癌栓的晚期肝癌患者，其中29例行HAIC治疗，剩余患者行索拉菲尼治疗；HAIC组的OS和TTP均高于索拉菲尼组（14.9个月比7.2个月， 4.4 个月比2.7个月，均P＜0.05），HAIC组和索拉菲尼组客观应答率分别为27.6%和3.4%。
2 TACE治疗肝癌的作用
2.1 TACE治疗肝癌的历史和疗效
1983年，Yamada等［2］对120例不可切除的原发性肝癌患者行TACE术，患者1年、2年、3年的生存率分别为44%、29%和15%。至21世纪初，2篇以总体生存期为主要研究终点的随机对照试验证明TACE的疗效优于最佳支持治疗［3- 4］。2003年，Llovet等［5］的综述也证实了TACE的优越性，共纳入14项随机对照试验以评价动脉栓塞术和他莫昔芬的治疗效果，结果显示动脉化疗栓塞术疗效显著，明显提升了患者的生存期，客观应答率为35%，而他莫昔芬并未显示出抗肿瘤作用。随后，国际指南确定TACE作为中期肝癌的标准治疗措施［6-8］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年）》［10］中，将TACE作为Ⅱb、Ⅲa期患者的一线首选方案和Ⅰb、Ⅱa、Ⅲb期患者的推荐方案。
2.2 TACE与单纯经动脉栓塞术（transarterial embolization， TAE）
肝脏血供来源于肝动脉和门静脉，而肝癌组织的血供主要来源于肝动脉，门静脉主要参与肿瘤周边以及包膜处的供血［11］，肿瘤这一特性为动脉内治疗提供了理论基础。C-TACE是在肿瘤供血动脉注入碘油和细胞毒性药物的混合液，以明胶海绵颗粒、PVA或者其他固体颗粒进行栓塞，从而达到肿瘤缺血坏死和细胞毒性作用［39- 40］；TAE是仅通过阻塞肿瘤供血动脉造成缺血缺氧引起肿瘤坏死而达到治疗目的。有研究表明，TAE与TACE具有相同的治疗效果，未显示出化疗药物的额外疗效［41- 45］。在一项使用相同粒径的DEB-TACE和TAE对原发性肝癌疗效的对比研究中，两组患者的生存期和肿瘤应答率并无差异［46］。另一项比较高低剂量化疗药物治疗肝癌的结果显示，高剂量的化疗药物并未提升抗癌效果和患者的生存率［47］。
目前，对于是否需要在经动脉内栓塞治疗过程中添加化疗药物尚无定论，有研究表明缺氧是肿瘤对化疗耐药的一大原因［48］，因此对于TACE联合细胞毒性药物的治疗模式仍待商榷。
2.3 C-TACE与D-TACE
除了传统的以碘油作为栓塞剂和化疗药物的负载媒介外，近年来，载药微球（drug- eluting beads）作为一种新型栓塞材料问世，其可缓慢释放化疗药物，降低进入外周体循环的药物峰值浓度，在获得良好临床效果的同时减少了药物相关的不良反应［49-51］。D-TACE的出现能使TACE手术操作规范化，提供了C-TACE所不具备的操作一致性和重复性，为肝癌TACE治疗提供了标准化路径。
尽管载药微球在药代动力学、技术操作规范化方面优于传统的碘油，但关于二者的孰优孰劣的问题仍存在争议。文献报道，C-TACE和D-TACE的肿瘤应答率、疾病进展时间、总体生存率差异均无统计学意义［51-53］。何种人群适用D-TACE治疗也未达成明确共识，有研究显示在高危患者（Child-Pugh B级、ECOG=1分、双叶病灶和术后复发）中D-TACE组的客观应答率和疾病控制率均显著高于C-TACE组［51， 54］。一些多次C-TACE治疗效果不佳的患者，采用D-TACE治疗则获得了较好的临床效果［55-57］。
2.4 TACE存在的问题
虽然目前TACE的治疗效果已被肯定，但仍存在影响TACE治疗的不确定因素。除中晚期肝癌的强异质性外， TACE的操作也存在着很大的异质性，在不同国家、不同专业、不同中心，术者的TACE有差异。如：① TACE类型的不同，有C-TACE、D-TACE等，而其相应的适应人群尚未达成共识；对于栓塞过程中是否使用化疗药物以及化疗药物种类的选择也存在不同看法。②TACE操作的精细程度不一、质控困难，如插管的准确性、栓塞材料选择的合理性、栓塞的精确性、栓塞终点和栓塞度的把握等等，这些因素会影响TACE的疗效。因此，如何规范化地使用TACE以及适时行精细化操作是亟待解决的问题［58-59］。
3 我国HAIC的应用以及存在的问题
2013年，Qin等［26］提出将FOLFOX4化疗方案用于晚期肝细胞癌患者的系统治疗，其纳入371例晚期或转移性肝癌且无法进行根治性切除或局部治疗的患者，结果FOLFOX4组的PFS高于阿霉素组（2.93个月比1.77个月，P＜0.01），但并未达到主要研究终点OS（6.40个月比4.97个月，P=0.07）。目前我国HAIC大多采用FOLFOX方案且用于晚期肝癌的治疗［60-67］。随着靶向和免疫药物纳入晚期肝癌的治疗，出现了许多HAIC联合靶免药物治疗晚期肝癌的研究［60-64， 66-69］。但这些联合治疗是否有效却得出不同的结论。Yao等［70］的meta分析得出HAIC联合索拉菲尼可实现短期疗效，而长期并未提升患者生存期，且可能增加不良反应的发生率。王书峰［71］也得出相同结论。也有文献报道HAIC联合索拉菲尼对于晚期肝癌患者是有效且安全的治疗手段［72］。目前，国内基于HAIC的联合治疗方案大多是以联合索拉菲尼为主［60， 64， 66-69］。所以，仍需要在除索拉菲尼外更大范围内前瞻性随机对照试验中进行验证，尤其是与随后上市获批的晚期肝癌的一线治疗方案进行比较，如仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的比较。此外，TACE联合靶免治疗也显现出良好的治疗效果［73］。应开展HAIC联合靶免药物的大规模前瞻性研究，以验证HAIC是否是晚期肝癌的最佳选择。
一项HAIC对比经肝动脉化疗栓塞治疗不可切除肝癌的Ⅲ期试验中，共纳入315例患者随机分配到HAIC（n=159）组和TACE（n=156）组，与TACE组相比，接受HAIC组的患者中位OS、PFS和客观应答率均显著高于TACE组（23.1个月比16.1个月，9.6个月比 5.4个月，48.4% 比 32.7%，均P＜0.05），TACE组严重不良事件的发生率高于HAIC组（30%比19%，P=0.03）［74］。笔者对此文存在以下几点疑问：①该Ⅲ期临床试验为开放性标签，因此在选择患者入组以及随后的治疗中，难以避免选择性偏倚。②TACE组和HAIC组的治疗次数差异大，HAIC组疗程数明显多于TACE组，TACE组为2次，HAIC组治疗中位数4次；在评判是否进行后续治疗以及患者疗效时所采用的是RECIST评价指标，而并非肝癌介入中考虑坏死所引用的mRECIST评价标准；在后续治疗措施的选择中，两组也尚未统一。③TACE组患者的客观应答率和生存期明显降低。Lencioni等［75］的荟萃分析显示，1980至2013年TACE治疗中晚期肝癌的平均客观反应率（ORR）为52.5%，患者1年、2年、3年和5年的生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，OS达19.4个月，而上述试验的ORR和OS仅为32.7%和16.1个月。考虑到该中心既往关于TACE治疗方法的描述与目前常规TACE操作不符，或许这是影响TACE组患者生存期的主要因素［76-78］。另外，该中心于2017年发表了关于HAIC治疗大肝癌的效果优于TACE的文章［14］，对此笔者持怀疑态度：如果临床试验进行二种治疗方法的对比，应该是在标准操作或者在精细操作基础上的，至少研究者是有综合介入资质、长期从事TACE治疗的、经验丰富的介入医生，因此，如果该中心TACE质量有问题，那会影响TACE临床研究的质量，得出的结论难以令人信服。
另外一个是适应证问题。该研究纳入人群主要为肿块直径≥7 cm的肝癌患者，且不伴有血管侵犯以及远处转移，按照BCLC肝癌分期标准为早/中期肝癌，在2017年的文章中，其纳入患者均为BCLC A/B期。在此范围内，尚无指南推荐HAIC作为这部分患者的治疗方案，优先等级明显低于TACE。从既往真实世界的荟萃分析结果来看，标准化碘油TACE对于此类患者疗效好、并发症发生率低［75］。即使在最新发表的2020CSCO原发性肝癌诊疗规范中推荐其作为肿块直径≥7 cm的治疗措施，但其证据等级为ⅡB级，也明显低于推荐治疗方案的TACE（ⅠA或ⅡA类证据）［79］，且HAIC使用是要求患者在拒绝接受靶向治疗、无法行外科手术切除的情况下。因此，对于此类患者HAIC治疗方案并无指南推荐其为首选。另外，根据EACH研究纳入人群以及最后研究推论，FOLFOX方案适用于晚期肝癌患者的全身姑息性化疗，而将HAIC-FOLFOX方案用于早中期治疗，在尚无完善的循证医学支持下，不符合规范。
鉴于缺乏循证医学证据支持，目前在各类指南中还未推荐HAIC作为标准治疗方案。巴塞罗那肝癌分期中，未将HAIC列为原发性肝癌的治疗手段［80］。美国肝脏病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）不建议采用全身或者选择性动脉内化疗，也不应将其作为治疗标准［7］。欧洲肝脏病研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指出，FOLFOX化疗方案没有表现出生存优势［6］。2018 ESMO肝癌指南中将肝癌化疗作为ⅡC级证据，因为在随机对照实验中尚无证据证明化疗的临床益处，因此不推荐将其作为治疗标准［8］。亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver， APASL）指出，肿瘤对于单一细胞毒药物的客观应答率不足10%，虽然联合用药可提升客观应答率，但往往会增加与治疗相关的毒副作用，因此建议细胞毒化疗只能谨慎用于选定的晚期肝癌患者［81］。
4 展望
综上，根据既往大规模前瞻性研究、真实世界研究结果以及国际指南的推荐，TACE目前仍然是中晚期肝癌的标准治疗措施。但TACE在操作技术等方面存在异质性，这可能会在今后影响TACE疗效以及TACE治疗地位［59］。因此，作为肝癌介入治疗医师，应尽可能标准化、规范化TACE操作，以最大程度降低TACE疗效的差异。关于HAIC和TACE的研究对比，相关TACE部分应尽可能由肿瘤介入专科医生主导和参与，以避免由于TACE操作的不规范以及介入治疗质量不同而导致结果偏倚［8２］。其他如采用盲法、多中心、前瞻性研究等应尽可能用于今后HAIC和TACE的疗效对比中以提升结论的可信度。
由于目前的研究尚存在诸多问题，因此还无法得出HAIC优于TACE的结论。从HAIC的发展来看，其并不是一种新方法，而是作为老技术在现阶段还存在一定的应用范围，如HAIC在肝癌围手术期的降期处理，以及术前、术后的辅助治疗和晚期肝癌患者的姑息性治疗等［83］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［10］中也曾提出FOLFOX4方案适用于不能手术或局部治疗的晚期或转移性肝癌，多次 TACE治疗效果不佳、合并有门脉侵犯等情况可以酌情考虑HAIC治疗。
根据肝癌药物治疗的历史和进程，不难发现无论如何改变传统化疗药物的使用方法，其疗效不会优于靶向药物或免疫药物。HAIC虽然有效，但还不足以与TACE相提并论，目前只能用于有限人群。即便是伴门脉癌栓患者，也缺乏足够的证据来证实比常用的TACE联合支架及碘-125粒子效果更好［84-85］。现有的循证医学证据和临床实践结果表明，TACE疗效肯定，在治疗中晚期肝癌的地位依旧，而且随着TACE技术的规范与改进，以及与系统治疗的合理运用，将会更大程度使肝癌患者获益［59］。
【 tHAIC是老技术还是新方法——理性看待肝动脉灌注化疗】［参考文献］（略