药物|阿片类药物诱发痛觉过敏的机制及防治进展营养科|北京中医医院|春节|停

刘佳运王俊
中国医科大学附属第一医院麻醉科，沈阳 110001
国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(12):1340-1344.
DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20201128?00447
REVIEW ARTICLES
【综述】
【 药物|阿片类药物诱发痛觉过敏的机制及防治进展】阿片类药物能有效缓解中重度疼痛，是临床麻醉中最重要的药物之一。然而，临床应用中往往伴随各种不良反应，如成瘾性、依赖性、耐受性以及痛觉过敏。阿片类药物诱发的痛觉过敏（opioid?induced hyperalgesia, OIH）与阿片耐受性以及原始的潜在疼痛（如手术伤口疼痛）相似。不同的是，OIH主要表现为对特定刺激敏感性增加、镇痛效应的敏感性降低，并且可能扩散到其他部位，不能通过增加药物剂量来克服。因此关于OIH机制及预防的研究尤为重要。本文对OIH的发生机制、诊断方法以及预防措施等进行综述，着重关注OIH研究的最新动态。
1 OIH的发生机制
OIH受多种因素影响，具体发生机制非常复杂，目前的基础研究以及临床实验尚未完全阐明，根据目前的相关研究，OIH的可能发生机制主要包括以下几个方面。
1.1 中枢谷氨酸能系统的激活
大部分研究表明，中枢谷氨酸能系统中不同位点发生改变是诱发OIH最重要的机制之一。谷氨酸是中枢神经系统中的一种兴奋性神经递质，通过激活谷氨酸受体，参与信号转导从而诱发机体疼痛。NMDA受体是谷氨酸的一种受体（分为NR1、NR2以及NR3三种亚基），同时也是一种离子通道蛋白，广泛分布于中枢神经系统的脊髓及脊髓上水平。在OIH的情况下，阿片类药物抑制谷氨酸转运系统，减少神经元或星形胶质细胞对谷氨酸的重新捕获，使得突触间隙中谷氨酸的浓度增加；同时可通过促进NR2B亚基的表达，增加NMDA受体活性；谷氨酸激活NMDA受体，提高细胞内钙离子浓度而引起神经兴奋，高钙离子诱导的长时程增强和活性氧也参与了神经元超敏反应的维持。这些激活的神经元产生趋化因子，进而刺激小胶质细胞释放与神经炎症有关的分子。这种NMDA介导的机制通过中枢谷氨酸能系统使神经元变得敏感，因此NMDA受体如果被抑制，可以预防OIH。
1.2 抑制性神经递质受体系统的阻断
γ?氨基丁酸（γ?aminobutyric acid, GABA）是中枢神经系统中调节疼痛的主要抑制性神经递质。GABA能抑制性神经元被激活可以减少神经兴奋反应，从而减轻疼痛。在OIH的情况下，钾?氯离子联合转运体2通道被激活，细胞内氯离子浓度发生改变，也会阻断GABA受体，使GABA含量下降，从而导致神经兴奋。因此，增多体内GABA含量可在一定程度上预防OIH。
1.3 内源性阿片肽的激活
阿片类药物的长期大量应用可能会增加内源性阿片肽的水平（如强啡肽、P物质、胆囊收缩素等）。其中，强啡肽是人体产生的一种内源性类似吗啡作用的肽类，会导致脊髓中兴奋性神经肽降钙素基因相关肽的释放，同时还会增加脊髓背根神经节的P物质，从而使痛觉阈值降低，诱发OIH。胆囊收缩素则通过激活自身受体来增加脊髓强啡肽水平。有研究认为雌激素可抑制脊髓强啡肽的释放。酸敏感离子通道（acid?sensing ion channels, ASIC）属于上皮钠离子通道/退化素家族，于细胞外pH下降时开放。最近研究表明，自然产生的内啡肽?1和内啡肽?2能增强脊髓背根神经节持续的ASIC电流。在一定条件下，阿片类药物（如芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮）也可增加ASIC活性，从而诱发痛觉过敏。因此强啡肽抑制剂、胆囊收缩素拮抗剂均有可能减少OIH的发生。
1.4 μ?阿片受体（μ?opioid receptor, MOR）磷酸化
MOR是阿片类药物发挥作用的主要靶点。MOR的激活在镇痛的同时可能产生与之矛盾的不良反应，即OIH。阿片类药物的长期应用会抑制MOR内吞，并引起MOR与G蛋白解耦联，使得环磷腺苷酸含量增加，从而诱发OIH 。有研究指出，偏向MOR激动剂皮内给药可诱发OIH，小剂量全身给药时诱发OIH，高剂量全身给药时发挥镇痛作用。因此，关于MOR激动剂的给药方式、最佳剂量的临床研究值得进一步探索。
1.5 脊髓下行疼痛调节系统易化
脊髓下行系统包括中脑导水管周围灰质、中缝大核以及延髓头端腹内侧的毗邻结构。这些突起对伤害性感受既有抑制作用，也有促进作用。例如，在延髓头端腹内侧或双侧病变处注射利多卡因可减轻OIH 。起源于延髓腹内侧的胆囊收缩素和强啡肽可以增强脊髓的下行易化作用。下行易化也可能是5?羟色胺受体拮抗剂抑制OIH的机制。
1.6 其他机制
OIH受很多因素的影响，如性别、年龄、环境、免疫、阿片类药物的治疗史及使用剂量等。其他机制的研究还包括遗传因素，如β2肾上腺素能受体基因的某些变体，可能与疼痛敏感性有关；除MOR外，G蛋白耦联受体或Toll样受体4也参与OIH的发生；过氧亚硝基硝化会导致谷氨酸增多；信号转导路径也发挥作用，如蛋白激酶C、一氧化氮、5?羟色胺等。
2 OIH的诊断
至今OIH并没有统一的诊断标准。检测起来也比较困难。许多研究通常使用疼痛强度和术后止疼药物消耗量来判断OIH是否发生。然而疼痛程度的判断（如VAS疼痛评分法、数字分级评分法、麦吉尔疼痛问卷等）往往具有主观性，不能很好地区分是OIH还是其他疼痛（如切口痛）导致了止疼药物消耗量增加。
许多研究使用定量感觉试验（Quantitative Sensory Testing, QST）来评估OIH，测量方式包括冷痛、热痛、压痛、触痛、电痛、缺血痛和注射痛等。其中热痛最为敏感，说明OIH具有特异性。常见的QST机器有Von Frey纤毛测定仪、Medoc Q?sence温度感觉测试仪、Pain Vision痛觉定量分析仪等，通过得到具体的测量数值，相对客观地反映OIH。然而QST也容易受到患者自身的影响，如不同年龄、文化水平、身体状态的患者疼痛敏感度不同。
血液中谷氨酸、细胞因子和强啡肽的水平，尿液中阿片类药物的浓度也可以被用于OIH的检测。
3 OIH的防治措施
在对OIH的回顾性研究中，大多数麻醉和疼痛医师表示遇到过OIH，因此充分的诊断和治疗尤为重要。以OIH的发生机制作为理论基础，预防措施显然多种多样，大多数临床医师支持减少阿片类药物剂量和使用非阿片类药物辅助治疗。此外，阿片类药物的给药方式、停药方式也可以影响OIH的发生率。
3.1 阿片类药物的使用方式和剂量
3.1.1 小剂量、短期、靶控输注
OIH呈明显的剂量和时间依赖性，这一观点已得到广泛证实。其中短效阿片类药物瑞芬太尼的大量使用会更快、更频繁的诱发OIH 。OIH多发生于术后24 h之内，术后2 h尤为明显。持续小剂量、短期、靶控输注瑞芬太尼被认为可以减少OIH的发生，但用药时间越长、输注速率越高或总剂量越大，OIH的持续时间会越久。应用瑞芬太尼时不同的停药方式也影响OIH的发生率，具体有待进一步研究。
3.1.2 逐步撤除阿片类药物
应用药物预防OIH均可引起额外的副作用。而瑞芬太尼逐步撤除不会产生任何副作用，是预防术后瑞芬太尼所致OIH的一种经济有效的方法，值得进行临床研究。一项由19例健康者志愿者完成的试验表明，突然停用瑞芬太尼会在停止输注45~50 min后导致OIH。一项对大鼠脊髓背角的研究表明，突触长时程增强能够激活异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白和NMDA受体，并增加突触后钙离子浓度，与OIH有共同的信号转导途径，而逐渐减少注射瑞芬太尼可以防止停药的突触长时程增强。此外，冷加压刺激可能比热加压刺激更强地激活了内源性疼痛机制。
3.1.3 阿片药物轮换
有研究指出，手术前或者快结束时给予小剂量舒芬太尼、氢吗啡酮等能使OIH得到有效的缓解，然而强阿片类和弱阿片类药物有不同的作用强度和半衰期，完全阿片受体激动剂很可能仅仅掩盖了OIH的发生。丁丙诺啡是一种具有拮抗作用的阿片激动剂，可激动μ受体、拮抗κ受体，使脊髓强啡肽减少，美沙酮可激动μ受体，但其右旋体具有弱NMDA受体拮抗作用，从而具有抗OIH的作用。
3.2 NMDA受体通道阻滞剂
氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，能增强阿片类药物的镇痛效果，由于亚麻醉量毒性低，常被用于多模式镇痛。一项系统回顾和荟萃分析表明，小剂量氯胺酮（静脉推注≤0.5 mg/kg或静脉输注≤5 μg·kg?1·min?1）可减少术后吗啡用量、减轻疼痛程度。但氯胺酮可能使患者在术后出现谵妄、噩梦等不良反应，右旋氯胺酮是氯胺酮的光学异构体，对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的2倍，且代谢更快，达到相同麻醉效果需要的剂量仅为氯胺酮的一半。而药物的副作用往往与剂量有关，因此右旋氯胺酮的精神神经症状、循环系统等副作用更少。其他NMDA受体通道阻滞剂还包括硫酸镁、金刚烷胺、一氧化二氮等，预防OIH的效果有待更多临床研究。
3.3 非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）
前列腺素可刺激星形胶质细胞释放谷氨酸，激活脊髓背角的NMDA受体，从而诱发OIH。NSAIDs可抑制环氧化酶（cyclooxygenase, COX），减少前列腺素的形成。一项临床研究表明帕瑞昔布预防OIH作用明显大于酮咯酸，可能提，示COX?2抑制剂比COX?1抑制剂在减少OIH方面更为重要。COX?2参与了瑞芬太尼诱导的痛敏反应，其机制与EphrinB/EphB信号转导有关。Zhang等认为术前应用氟比洛芬酯可减少七氟醚?瑞芬太尼麻醉下妇科腹腔镜手术患者术后OIH的发生，而术后应用只是产生纯粹的镇痛作用，这种超前镇痛的特点是在伤害性刺激前给予止痛剂，从而阻断伤害性突触传递和中枢痛敏化。能够预防OIH的COX抑制剂还有扑热息痛、塞来昔布等，最常见的不良反应是恶心呕吐，联合止吐药预处理可提高该类药物的使用率。
3.4 α受体激动剂
国内外研究最广泛的α受体激动剂是右美托咪定。右美托咪定可以选择性激动α2肾上腺素受体，降低交感活性，通过调节NMDA受体的转运以及蛋白激酶C和钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ途径抑制炎症因子的表达，发挥抗炎作用，从而抑制OIH。一项荟萃分析表明，围手术期全身应用α受体激动剂可以减少术后阿片类药物的使用和恶心呕吐等不良反应的发生，且右美托咪定代谢迅速、半衰期短、恢复快，其他α受体激动剂还包括可乐定，常见的不良反应是心动过缓和低血压。
3.5 钙通道阻滞剂
钙离子通道阻滞剂（如氨氯地平）通过阻断L型钙通道、减少兴奋性神经递质释放来阻止对脊髓吗啡抗痛觉耐受的表达，从而预防OIH 。其常见不良反应有头晕、头痛、面部潮红和心动过速。
3.6 阿片受体拮抗剂
小剂量阿片受体拮抗剂可以拮抗阿片类药物原有的抑制呼吸等副作用，甚至可以增强其镇痛效果。机制可能是阻断阿片受体激动剂与阿片受体结合，从而降低不良反应发生率。最近一项临床试验表明，麻醉诱导前5 min预防性给予0.3 μg/kg纳美芬可用于预防瑞芬太尼等阿片类药物引起的术后OIH。通过冷加压试验定量分析OIH的发生率，证明低剂量纳洛酮能够有效预防OIH和纤维肌痛。因此，围手术期预防性给予小剂量阿片受体拮抗剂可满足长时间手术的需求。
3.7 抗癫痫药
围手术期加用普瑞巴林能够减少切口OIH的发生，这种现象可能与普瑞巴林损害钙通道，减少神经递质释放有关。此外，最近研究表明，注射加巴喷丁可以消除由慢性吗啡暴露引起的机械和热痛觉过敏，并在很大程度上保留了吗啡的镇痛作用。抗癫痫药物治疗可能会引起嗜睡和头晕，具体用药剂量和方式需要更多的研究来证实。
3.8 其他药物及措施
除以上多种预防措施外，较为常见的药物还包括利多卡因、丙泊酚等。多项临床试验表明，腹部手术围手术期持续静脉输注利多卡因可以减少阿片类药物用量，防止OIH的发生，同时可以预防丙泊酚引起的注射痛，保护支气管反应性，以及增加全身麻醉深度。最新一项临床试验表明，与地氟醚?瑞芬太尼组相比，在腹腔镜辅助下远端胃切除的患者中使用全凭静脉麻醉（丙泊酚?瑞芬太尼）维持可减少术后阿片类药物的消耗，丙泊酚可能通过增加GABA含量而减少OIH的发生。
多模式镇痛不仅是多种静脉药物联用，局部浸润镇痛和神经阻滞也能预防围手术期OIH 。为我们提供了简单易行的预防思路。
3.9 非药物策略
OIH受多种因素影响，如肿瘤患者长期忍受癌痛，其情绪是否焦虑抑郁、心理是否受疾病困扰都会影响OIH，可以通过心理疗法（如放松、行为指导、冥想）来缓解OIH。此外，多项动物及临床试验证实针刺治疗可以预防OIH。其机制可能与降低P物质等炎性因子水平，减轻中枢敏化有关。
4 总结
综上所述，阿片类药物在临床上应用最为广泛，极佳的镇痛效果却往往伴随着难以避免的副作用。其诱发的OIH不仅与急性阿片类药物耐受不易区分，在发生机制上也与术后慢性疼痛存在某些特定的联系，因此对OIH发生机制的进一步研究，诊断及检测方法的不断完善，防治措施的探索创新都将为患者带来希望，为临床应用提供保障。