人体|世界首例猪心脏移植人体是一场商业表演？张兆慧|控食|尿酸|血尿酸|嘌呤

作者：苏木木
近日，美国马里兰大学医学院外科团队为一位心脏病患者Dave Bennett移植了猪的心脏，引起全世界广泛关注。
抛开铺天盖地的媒体报道，回归到这场手术本身，整个事件都透着一股怪异的感觉。
你，是一名医生，给患者做了一场心脏移植手术，术后第三天，患者还在重症监护室，尚未脱离危险。此时，作为主刀医生的你，会大肆宣传你成功地完成了一例手术吗？
用常理来推断，正常人都会选择患者度过危险期后再行报道。
而这场猪心移植手术却一反常理，患者仍在危险期，全球媒体就开始大肆报道了，并明里暗里表示，这是一场成功的手术。美媒在评论这次手术的时候表示，“由于此前并未有人依靠动物器官存活下来，所以任何生存都可以被视为成功。”
这场猪心移植手术真的很“成功”吗？实验性手术仅结束三天，57岁的Dave Bennett虽然状态良好，暂未发现排斥反应，但仍需依靠ECMO辅助。实验结果真的是业内医生认可的手术很 “成功”？

文章插图
手术前Dave Bennett（右）和医生
要回答“成功”与否的问题？我们先要回答两个问题：（1）患者暂未发生超急性排斥反应（移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发生的排斥反应），能不能说通过基因编辑的猪心接下来也不会发生急性和慢性排斥反应？（2）仍需依靠ECMO辅助的Dave Bennett，此时猪心脏发挥了多少功能？
要回答第一个问题，我们就要先弄清楚基因编辑的目的。科学家们对异种器官的探索已有很长一段时间了，上世纪初，就有医生曾将兔子的肾脏移植到肾脏发育不全的小孩体内。随后，其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类器官的来源。这些尝试最终均以失败告终，因为人体对异种器官的强烈免疫反应，足以让他们死亡。针对强烈的免疫反应，科学家们想出来的对策就是通过基因编辑来解决。
经过多年的探索，科学家们总结了异种器官移植要克服的两大难题：一是免疫排斥反应；二是移植器官是否存在病毒。
猪体内约有100,000个基因，而本次手术中的供体猪，在出生前曾接受过10处特异性基因改造，包括敲除３处“可能引起免疫排斥”的基因，插入６处“防止血液在心脏凝结”的人类基因，以及敲除１处“过度生长”基因。
仅改造了10处基因的猪心真的能完全适应人体的需要？其他未改造的基因真的能与人共生下去？被移植的猪心能完全发挥人体原有心脏维持荷尔蒙分泌、代谢平衡等功能？这些都是未知数。
猪心移植已不是什么新鲜事，2018年，《自然》发布的一篇报告就指出，经过基因编辑的猪心脏移植到狒狒体内后正常存活195天。那么移植到人体，正常存活时间是多久？只有接下来持续关注Dave Bennett的情况才能知道了。
问题来了，术后3天“暂未发现排斥反应”是不是就意味着Dave Bennett的免疫系统不再排斥猪心，基因编辑很成功？对此，首都医科大学北京安贞医院心外科谢进生教授表示，接下来还需要观察，才能下结论。
没有心脏的人，能活多久？关于第二个问题，可以肯定的是，此时猪心远远没有达到可以自主跳动，为Dave Bennett全身供血的程度。而就算此时猪心脏发挥不了多少作用，依靠ECMO他也能存活一段时间。据谢进生教授介绍，即使患者没有心脏， ECMO利用得好，患者也可以存活三四十天，差一些也能存活两周左右。
当Dave Bennett可以抛开ECMO，拔掉各种管子，只依靠猪心脏而存活，那才是老百姓眼中的活着。
总而言之，术后三天仍在使用ECMO机器帮助全身泵血的Dave，要说手术成功还为时尚早。
综上所述，我们还不能判定手术成功。那为何国外媒体急着报道Dave Bennett猪心移植的手术？目的是什么？
这是一场商业表演？要搞清楚这个事情背后的动机，我们就要先理清楚背后的利益关系。这场手术中，我们可以看见美国联合治疗公司（United Therapeutics）以及其子公司Revivicor的身影。此次手术使用的猪心脏就是来自Revivicor公司。
关于Revivicor公司，国内对其的报道少之又少。其前身是 PPL Therapeutics 生物技术公司——正是 PPL Therapeutics，在 1996 年培育出了首个从成年哺乳动物克隆而来的哺乳动物：绵羊多莉（Dolly）。当年克隆羊多莉诞生后，科学家并不满足于科学上带来的突破，而是急于希望把克隆技术应用于实际生活中，于是他们在美国弗吉尼亚成立了一个名为PPL治疗公司（PPL Therapeutics），主要是做牛的生物反应器以及克隆猪的异种器官移植。由于在一个关键II期临床试验中失败，PPL治疗公司于2002年宣布破产。2003年，PPL治疗公司在美国的团队成立了另一家公司Revivicor，在2011年被联合治疗公司以800万美元的低价收购。
可以说，自2011年开始，联合治疗公司就一直在给Revivicor公司砸钱。十年过去了，该公司在异种器官移植上一直未能取得阶段性成果，直到2021年。这一年的下半年，Revivicor公司可谓是赚足了关注。
2021年10月，纽约大学朗格尼医学中心一手术团队将猪肾脏与一名已经脑死亡、以呼吸机维持的志愿者通过大腿血管相连（并没有直接将猪的肾脏放入患者体内）。负责手术的医生说，志愿者“几乎立即”产生了尿液和排泄废物肌酐，表明猪肾可以在体外正常运作，在人体血液供应和器官的交界处也没有发生异种移植问题。
随之而来的是，世界首例猪肾移植成功的轰动报道。值得关注的是，这场猪肾移植实验仅仅进行了连续54小时的观察后就结束了
同年12月，上述手术团队进行了第二例猪肾移植手术，同样脑死亡患者，同样是进行了54小时的研究，手术团队说，他们成功地重复了第一个移植转化手术的结果，手术很成功。此次移植手术同样赚足了各方的目光。
要知道的是，脑死亡受试者维持代谢和血液动力学稳态的时间十分有限，这两场异体移植真的能被判定为“成功”？基因编辑后的猪肾真的适合人体？可以确切说的是，这两场手术同样没有回答移植猪肾的患者能否度过急性和慢性排斥期。
与其说媒体们大力报道了这三场移植手术，不如说Revivicor公司很需要这些关注，毕竟快十年了，总要拿出一些东西来交差。再加上2020年初至今，世界经济因新冠肺炎疫情冲击遭受严重负面影响，给各行各业都提出了挑战。那么这场疫情给Revivicor公司带来的冲击是什么？从这家公司近4个月来进行了三场异种移植手术就可窥见一二。
值得一提的是，1月10日开始媒体大举报道世界首例猪心移植手术后，联合治疗公司的股票就上涨了不少。同样的，去年10月和12月报道猪肾移植后，该公司的股票都有相应的上涨。有意思的是，2021年6月上市，同样致力于使用猪器官进行人体异种移植的Miromatrix Medical公司在猪肾、猪心移植手术被大范围报道后，股票都相应的有一定的上涨。
如何理性看待这场移植手术？在谢进生教授看来，这几场手术的看点都在基因编辑技术上。这几场手术证明，通过基因编辑，敲除猪α-gal基因可以让异种器官逃避超急性排斥反应。但我们也还要考虑到 α-gal 仅仅是超急性排斥反应众多靶点中的一个，其他靶点会带来什么影响也还需要我们进行相关研究。
那么我们该如何理性看待这场手术？谢进生教授分享了他的观点：
（1）目前，我们还不能说这个猪心移植手术成功了，还需要观察该患者能否撤离ECMO和康复的情况，以及接下来的排异反应。
（2）我们还需要尝试更多类似这样的手术，也就是需要更多的终末期心衰患者作为实验对象和志愿者。
（3）每一例实验对象需要更长的存活时间，以评价异种供心的安全性和可靠性，确保通过基因编辑的猪心与人体免疫系统能顺利形成嵌合体。同时，我们也要考虑到异种移植给患者和社会带来的心理和伦理思考等的影响。
（4）我们还需要投入更多的人力、物力、财力来支撑未来的研究之路，比如研发出和同种移植不同的免疫排异检测和抑制药物等。
总之，我们现在距离异种器官成为人类器官供体还要很长的路要走。“我们也不能否认这次手术为人类大器官异种移植带来了曙光。“谢进生教授说，“谁掌握了基因编辑技术，谁就掌握了未来，这是肯定的。”
移植领域器官短缺的问题，国内外一直在寻找解决方法。2001年，谢进生教授在美国霍普金斯医院读博士后期间就进行过相关探索。他介绍说，如果不考虑经济成本，理想的供体心脏，是先制造出一颗同种或异种的心脏支架，再用患者自体干细胞通过实验室培养（或利用克隆技术单独培养）出与患者同样基因型的心脏，这都将是一颗完美的移植大器官。目前这这一技术的痛点在于成本太高，如何降低成本是这一领域未来要解决的关键问题。
【 人体|世界首例猪心脏移植人体是一场商业表演？】“显然，通过基因编辑和修饰，标准化生产万能通用型的供体猪心，是资本利益最大化的商业追求。” 谢进生教授表示，要得到理想成果，还需要很长的时间，对于能预防心衰发生的人群来说，一定要做好预防工作，心脏移植在未来很长一段时间内依旧是业内难题。