d90|单次静脉注射去氧肾上腺素治疗 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

前言
子痫前期是导致孕产妇高发病率和死亡率的重要因素。当发生重度子痫前期时，子宫胎盘功能障碍可导致严重的不良后果，如胎儿生长受限、羊水过少。重度子痫前期患者剖宫产术中行腰麻可能引起孕妇低血压，低血压将进一步减少胎盘灌注导致术中风险增加。已有研究证实新生儿Apgar评分降低和脐血酸中毒与低血压的持续时间和严重程度相关。去氧肾上腺素，一种α-1受体激动剂，是治疗腰麻诱导的低血压的一线血管升压药。对于健康的病人来说，预防性输注去氧肾上腺素在预防腰麻后低血压方面似乎优于大剂量给药。然而，预防性输注去氧肾上腺素可能导致反应性高血压和心动过缓，间歇性静脉滴注去氧肾上腺素可能是治疗重度子痫前期患者术中腰麻诱导的低血压的较好选择。既往研究表明，50-100μg的去氧肾上腺素可有效治疗重度子痫前期患者剖宫产术中腰麻引起的低血压。但是去氧肾上腺素治疗重度子痫前期腰麻后低血压的量效关系尚未研究。近日，浙江大学医学院附属妇产科医院麻醉科陈新忠、钱小伟课题组针对该临床问题进行临床观察研究。该研究的目的是，确定去氧肾上腺素治疗重度子痫前期患者剖宫产术中腰麻诱导的低血压的90%有效剂量(ED90)。研究结果2021年8月发表于Drug Design, Development and Therapy 杂志.

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方法
这项前瞻性研究已获得伦理委员会的批准并取得所有参与者的知情同意。已在中国临床试验注册中心（注册号Chi-CTR 1800015805）注册。研究周期为2018年4月23日至2018年12月31日，筛选符合要求的重度子痫前期单胎妊娠患者，并在腰硬联合麻醉下进行剖宫产。
先兆子痫诊断：间隔4小时以上,两次测量血压≥140/90 mmHg。24小时尿蛋白≥300mg或蛋白尿试纸检测≥1+。
重度先兆子痫诊断：间隔4小时以上，两次血压均收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg。或患者有血小板减少(血小板计数<100,000/微升)、肝功能受损、进行性肾功能不全、肺水肿、新发的大脑或视觉障碍等症状。
排除标准：ASA分级≥III级，任何腰麻禁忌症，分娩活跃期，年龄<18岁或>45岁，体重<50公斤或>100公斤，身高<150cm或>180cm，脐带脱垂，不可靠胎心监护，肺水肿，血小板减少症(血小板计数<10万/微升)，艾滋病，妊娠不足28周，多胎妊娠，已知对去氧肾上腺素过敏或患者拒绝。
研究方案：1.对重度子痫前期患者进行产前治疗：首先使用 4 g 硫酸镁静推，然后 1 g/h，预防急性发作。急症病人持续静滴乌拉地尔50mg或拉贝他洛尔50mg降低收缩压至160mmHg以下。若入院时孕周>34周，且有胎儿指征和母体指征，则行剖宫产。如果入院时孕周<34周，且无紧急分娩指征，则将患者转入住院治疗，直到有分娩指征为止。在病房每日口服苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg或硝苯地平20mg，降低收缩压至< 160mmhg。在孕34周时，由产科主治医师选择性进行剖宫产手术。若患者入院时的胎龄超过34周，则稳定后行择期剖宫产。既往剖宫产也是择期再次剖宫产的指征。2.入手术室后，建立心电图、血压和血氧等无创监测。建立静脉通路后以最低速度静滴500 mL乳酸林格氏溶液维持其通畅。腰硬联合麻醉前静脉给予头孢呋辛钠1.5 g。腰麻前5分钟，于左侧卧位测量基线MAP，间取连续3个无创血压值的平均值，每次隔1分钟，差异小于10%。使患者为左侧卧位，在L1-2间隙行硬膜外麻醉，不做局麻。然后使用25号Whitacre腰麻针于L3-4间隙行腰麻。确认脑脊液流出后，于30秒内鞘内注射3ml的0.5% w/v(15mg)罗哌卡因。使患者仰卧位，左侧侧倾，面罩供氧3L /min。所有患者均由同一名高级麻醉医师行麻醉，该麻醉医师不了解去氧肾上腺素的剂量，也不参与数据收集。10min内获得T6或以上的感觉阻滞平面被认为有效麻醉平面。若10分钟内没有获得足够的感觉阻滞，患者就被排除在外。去氧肾上腺素的剂量为40 ~80μg，初始剂量为40μg，由一名没有参与病人管理或研究数据收集的麻醉护士配制。所有不同剂量的去氧肾上腺素都被稀释在相同的10ml注射器中，并标记为“研究药物”，以确保高级麻醉医师的盲态。根据上下偏币法(BCUD)，剂量随前一个受试者的反应而增加或减少10μg。如果该剂量在60秒内没有使MAP恢复到或高于基线值的80%，则认为该剂量失败，随后的受试者剂量增加。如果受试者在60秒内对当前剂量有反应，则该剂量成功，随后受试者的剂量随机分配到下一个较低剂量(概率为1/9)或相同剂量(概率为8/9)。以40μg为底剂量，80μg为上限剂量。如果底剂量(40μg)成功，将给随后的受试者同样剂量(40μg)。同样，如果最高剂量(80μg)未能成功，则给予下一个被试者相同剂量(80μg)。此外，如果在腰麻至分娩胎儿期间没有发生低血压，则将受试者剔除，并将相同的剂量分配给下一个受试者。由另一名未参与药物制备或患者管理的麻醉医师记录患者的研究编号，并确定后续患者的剂量，以确保盲态。鞘内注射到分娩期间，每隔1分钟测量MAP、心率(HR)和血氧10次，然后每隔2分钟测量一次，直到手术结束。低血压的定义是在腰麻至分娩胎儿期间MAP低于基线值的80%。如果在研究期间发生低血压，由高级麻醉医师给予10ml含指定剂量去氧肾上腺素。若MAP在60秒内没有恢复到基线的80%，按例适当给予去氧肾上腺素50-100μg或麻黄素5-10 mg。如果心动过缓(心率<50次/分钟)与低血压有关，则给予麻黄碱5-10 mg，阿托品0.5 mg治疗持续性心动过缓。如果已经使用最大剂量的去氧肾上腺素300μg或麻黄碱45 mg仍无改善，则可使用去甲肾上腺素升压。如发生高血压(定义为MAP >为基线值的120%)，必要时可给予血管扩张剂(乌拉地尔)。研究在胎儿娩出后结束，后续的治疗由高级麻醉师决定。胎儿娩出后，取一段脐带用于脐动脉和脐静脉的血气评估。按我院惯例，在10秒内静脉注射1U催产素，然后9U/h。研究的主要结果是，在腰麻后至分娩胎儿期间，指定剂量的去氧肾上腺素成功地将MAP维持在基线值的80%（或高于）。次要结果包括高血压、恶心、呕吐、心动过缓、麻醉感觉平面、脐血气和Apgar评分。还收集了孕产妇人口统计资料和新生儿结局数据。采用等渗回归方法估计ED90的95%置信区间(CI)。
结果
从2018年4月23日至2018年12月31日，对142例计划通过腰硬联合麻醉行剖宫产的患者资格筛查(图1)。102名受试者因以下原因退出:不符合纳入标准(n=25)，拒绝参与(n=10)，脊髓阻滞不充分(n=7)，未出现低血压(n=60)。研究最后共纳入40例重度子痫前期患者，术中发生了低血压并接受了指定剂量去氧肾上腺素治疗。

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40例患者的年龄、体重、身高、体重指数、孕龄、妊娠期、产程、基线MAP、基线HR的统计资料如表1所示。

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根据BCUD法，去氧肾上腺素治疗患者低血压的剂量为40-70μg(图2)。除70μg外，所有剂量水平均有失败，由于基于偏币设计的足够反应，80μg剂量未使用。

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表2是每个剂量水平去氧肾上腺素的成功率和PAVA调整的反应率。用等渗回归法估计去氧肾上腺素的ED90为62.00μg (95% CI=50.00 ~ 67.40)，采用偏置校准方法得到。
表3是孕产妇和新生儿预后数据。研究中，没有患者因使用去氧肾上腺素出现心动过缓。4例高血压患者(10%)均使用70μg剂量的去氧肾上腺素。在发生恶心的6例患者(15%)中，4例接受去氧肾上腺素剂量≤60μg和2例接受去氧肾上腺素剂量>60μg。除1例接受70μg剂量患者外，其余9例或以上患者均观察到1分钟和5分钟的Apgar评分，患者1分钟的Apgar评分为5分。从12名受试者中获得了脐动脉血气。PH值7.25~ 7.37，未见脐血酸中毒。最重要的是，在母亲和婴儿中没有发现严重的不良反应。
讨论
在本研究中，我们进行了一个顺序分配剂量探索试验，以确定去氧肾上腺素静脉滴注
治疗重度子痫前期患者剖宫产时腰麻引起的低血压的ED90。利用等渗回归法估计去氧肾上腺素的ED90为62.00μg (95% CI=50.00 ~ 67.40)，由偏置校准方法得到。既往研究表明，50-100μg的去氧肾上腺素可有效维持MAP，且无严重不良事件发生。显然，与以往对健康患者的研究相比，重度子痫前期患者苯肾上腺素ED90较低。有研究显示健康患者使用去氧肾上腺素静脉滴注预防腰麻诱导的低血压的ED90为147μg，所以重度子痫前期患者使用去氧肾上腺素的ED90较健康患者低。Liu等人也发现，大约100μg的去氧肾上腺素足以逆转腰麻诱导的低血压。有两个导致健康患者和重度子痫前期患者之间去氧肾上腺素最佳剂量差异的主要因素。首先，与健康患者相比，重度子痫前期患者的胎儿通常较小，可能降低主动脉下腔受压的风险。胎儿体重和主动脉下腔受压已被认为与低血压的低发生率相关。其次，子痫前期弥漫性内皮功能障碍导致血管扩张剂合成减少，对血管收缩剂敏感性增加，这可能导致小剂量的去氧肾上腺素即可治疗重度子痫前期患者在腰麻导致的低血压。
我们选择BCUD方法来测定去氧肾上腺素的ED90主要考虑两个因素。首先，与上下法相比，BCUD法允许研究者选择感兴趣的分位数效应剂量，如90%，这可能更有临床意义。由于重度子痫前期的发病率较低，我们希望使用BCUD方法尽可能少的受试者，且尽可能准确。第二，随机分组的方法会导致一些患者接受的剂量不理想，而另一些患者接受的剂量高，可能导致反应性高血压甚至更严重的不良反应。选择MAP来测定低血压有几个原因。首先，它可以反映收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的变化，常用于对重度子痫前期患者的研究。其次，驱动血液流向器官和组织的生理驱动力是MAP而非SBP，而低血压最终导致器官和组织灌注不足。第三，心输出量(CO) (CO = MAP/全身血管阻力(SVR))是较好的胎盘灌注预测指标。当SVR不变时，MAP可以表示CO。
我们研究的次要结果是可接受的。在先前的研究中，当预防性输注血管升压药防止低血压时，输注70μg剂量去氧肾上腺素的在接受指定的患者有10%出现反应性高血压。在临床实践中，特别是在重度子痫前期患者中，高血压可能导致致命后果，如脑出血、心力衰竭、肺水肿或肾衰竭。去氧肾上腺素可能诱发心动过缓，尤其在胎儿受损的患者中，但在我们的研究中未出现心动过缓。此外，本研究也未发生胎儿酸中毒。
我们也考虑到研究中的几个局限性。首先，我们使用MAP而不是CO来判断剂量是否是“成功”或“失败”，而去氧肾上腺素主要降低母体CO。CO监测仪有创且昂贵，在临床实践中不常见。其次，我们计算了子痫前期患者的ED90，但没有与健康患者进行比较。第三，基于反应性高血压可能发生在高剂量组，我们选择了BCUD方法来确定ED90，而不是随机分组方法。最后，我们没有计算95%有效剂量，这可能更具有临床相关性。
结论
【 d90|单次静脉注射去氧肾上腺素治疗】综上所述，剖宫产时去氧肾上腺素治疗腰麻引起的低血压的ED90约为62.00μg (95% CI= 50.00-67.40)。在临床实践中，我们建议使用60μg的去氧肾上腺素治疗剖宫产时重度子痫前期患者腰麻引起的低血压，此剂量安全有效。