但因为在几个次级终点 ， 比如痴呆严重程度、认知功能和日常活动 ， 茄尼珠单抗的数据结果显示出具有统计学意义的差异 ， 礼来依然没有放弃这一药物 。 它把受试人群的发病阶段一再提前 ， 现在已经到了未发病、但患病风险高的高危人群 ， 预计三期临床试验将持续到2022年初 。
伴随着研究的深入及临床失败数据的分析 ， 研究人员愈发相信 ， 对阿尔茨海默病的效果 ， 依赖于在更早阶段启动治疗措施 。 研究发现 ， 淀粉样蛋白沉积往往在患者确诊前10到20年间就已经开始 。 而当出现明显沉积甚至疾病症状时 ， 患者的大脑损伤往往已经积重难返 。 外界认为 ， 此前众多三期临床试验的失败都选取了中等病变程度的患者 ， 这可能是临床试验失败的重要原因 。 而在过去五年 ， 不断有研究指出 ， 阿尔茨海默病新药研发成功的关键应该是针对阿尔茨海默病疾病进程开始之前 。
FDA在2018年针对早期阿尔茨海默病的新药研发指导原则作出修改 ， 外界分析其目的就是加速新药开发 。 而后这一修改也被欧盟药品监管委员会效仿采纳 。
新的指导原则提出 ， 将阿尔茨海默病患者根据不同疾病进程分为数个阶段 ， 对不同阶段设置不同的临床终点 。 比如 ， 针对早期甚至尚未出现临床症状的患者 ， 可以用能合理预测临床获益的生物标志物作为标准 。
新的指南还认为 ， 通过科学手段检测到的认知改善也可能意味着临床获益 。 外界评论认为 ， 这是FDA在阿尔茨海默病新药审评中的思路转变 。 这一转变受到业界欢迎 。 改善认知能力 ， 比如记忆力或者思维能力 ， 与改善功能相比 ， 更容易被检测和追踪到 ， 而且受到的干扰更少 。
因此 ， FDA批准阿杜卡玛单抗的决定其实有迹可循 。
未来几何
美国阿尔茨海默病学会在今年5月发布的《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示 ， 截至2021年1月 ， 总计有152项临床经验正在进行中 ， 涵盖126个在研药物 。 其中三期临床试验41个 ， 二期87个 ， 一期24个 。 超过80％的在研药物属于改变疾病进展类 ， 即针对阿尔茨海默病潜在的生物学机理发挥作用 。 剩余两大类分别是针对改善认知功能和减少神经精神症状 。
但在改变疾病进展类在研药物中 ， 以β淀粉样蛋白和tau蛋白为主要作用目标的分别是16个和11个 ， 合计占比为26％ 。 在所有处于三期临床试验的在研药物中 ， 针对β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物数量占比则为35％ 。 这都意味着 ， 两个假说 ， 尤其是β淀粉样蛋白假说仍然处于重要地位 。
伴随着一系列的重大失败 ， 制药公司对这一疾病的投入力度在过去几年也出现下降趋势 。 到2021年 ， 只有49％的出资方来自生物制药行业 。 其余包括29％来自由美国国立健康研究院（NIH）资助的学术医疗中心 ， 14％来自公私合作 ， 7％来自其他 。 报告指出 ， 只有当新的疗法被药品监管部门批准上市 ， 阿尔茨海默病领域才有可能吸引更多的研究者和出资方 。
解恒革对《中国新闻周刊》表示 ， 阿杜卡玛单抗的获批会再次引起人们对阿尔茨海默病早期筛查、早期诊断和早期治疗的重视 ， 更明显的将会是推动该病早期生物标记物的研究 。 “如果这个药以后在中国被批了 ， 我们有治疗手段了 ， 早期检测会更自然而然地接受 。 ”
解恒革指出 ， 目前的阿尔茨海默病的概念框架 ， 包括由无症状的临床前期到轻度认知功能障碍即痴呆前期 ， 再到痴呆期 ， 因此对β淀粉样蛋白必须越早干预才越有效 。 “现在认为 ， 这个药即便是上市了 ， 也只能用于更早期的患者 。 如果患者已经到中重度 ， 即便是清除了β淀粉样蛋白 ， 由它带来的脑损伤也不能恢复了 。 ”在他看来 ， 这也是此前几乎所有以清除了β淀粉样蛋白为目标的临床试验失败的重要原因 。
在FDA对外宣布批准阿杜卡玛单抗上市的消息传开后 ， 就有三位外部咨询专家宣布辞职 ， 他们表示无法理解也不能接受FDA的这一决定 。
亚历山大也持消极态度 。 他认为“它吸光了屋里所有的空气” ， 让其他潜在研究通路得不到更大支持 。 而获批可能让情况变得更严重 。 但他同时表示 ， 这个批准会提高人们对于阿尔茨海默病研究的意识和兴趣 ， 尤其是对β淀粉样蛋白沉积的研究 。 “它可能会让外界再次审视β淀粉样蛋白作为替代终点的问题 。 随着其他新药的继续研究 ， 这个问题会变得越来越紧迫 。 ”
解恒革则认为：“批了以后起码就给一些人曙光 。 应用到市场上以后 ， 用的人就多了 。 我们就可以再进一步分析为什么有的人会有效 ， 有的人会没效 。 FDA在后边也就可以再制定新的标准 ， 因为数据多了 。 ”

稿源：(未知)

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标题：阿尔茨海默|引发专家辞职抗议的老年痴呆症新药为何能获批？( 三 )