恶性肿瘤|从仿制到原研，中国抗肿瘤药研发一甲子完成质的飞跃( 五 ) 中国医学科学院肿瘤医院|恶性

随着分子生物学技术的发展，肿瘤分子靶向治疗药物应运而生。利妥昔单抗（rituximab，商品名：美罗华）和曲妥珠单抗（trastuzumab，商品名：赫赛汀）是20世纪90年代上市的2个标志性的肿瘤靶向治疗药物。1997年11月26日，美国FDA批准美罗华上市，成为第1个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体药物，开启了肿瘤药物治疗的新时代。2000年4月21日，美罗华在中国上市，适应证为CD20阳性的滤泡型和弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤。1998年9月25日，赫赛汀被美国FDA批准上市，揭开了乳腺癌靶向治疗的序幕。2002年9月5日，赫赛汀在中国上市，用于HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗。
（三）21世纪以来
21世纪开始，中国抗肿瘤新药临床试验进入了一个全新的时代。在国家政策指引和激励下，社会各界广泛参与，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原始创新转变。根据NMPA药物临床试验登记与公示平台的数据显示，2013年1月1日至2021年2月3日，中国共开展了2079项肿瘤临床试验，比较常见的肿瘤均有临床试验开展，按照瘤种划分，临床试验数量NSCLC位列第1、淋巴瘤位列第2。这其中有些药物已经上市，为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择，改善了患者预后，增加了治疗药物可及性。
1.重组血管内皮抑制素：血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一。重组人内皮抑制素（商品名：恩度）是中国自主研发的抗血管生成药物，2006年7月23日获得中国国家食品药品监督管理局（ChinaFood and Drug Administration, CFDA）批准在中国上市，适应证为恩度联合长春瑞滨和顺铂方案化疗用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。“血管抑制剂抗肿瘤新药的药物设计、千克级制备技术及临床应用”获得2008年国家技术发明奖二等奖。
2.EGFR-TKI：EGFR基因敏感突变是21世纪肺癌领域的一个重大发现。第一代EGFR-TKI吉非替尼（商品名：易瑞沙）于2002年7月5日在日本上市，2005年2月25日在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC。厄洛替尼（商品名：特罗凯）于2004年11月18日在美国上市，2007年3月17日在中国上市，用于既往化疗失败后的晚期NSCLC患者。埃克替尼（商品名：凯美纳）是中国自主研发的EGFR-TKI，基于ICOGEN研究结果，2011年6月7日，埃克替尼获得CFDA批准在中国上市，填补了中国小分子靶向抗癌药物依靠进口的历史。“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”获得2015年国家科学技术进步奖一等奖。埃克替尼上市后还开展了多项临床研究，包括CONVINCE研究、BRAIN研究和ICWIP研究等。
第一代EGFR-TKI耐药后有40%～55%的患者会出现EGFRT790M突变。奥希替尼是全球第1个第三代EGFR-TKI，于2015年11月13日获FDA批准上市，2017年3月22日被CFDA批准在中国上市，用于既往经EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，且存在EGFRT790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。阿美替尼是中国研发的第三代EGFR-TKI，2020年3月18日被NMPA批准上市，适应证与奥希替尼在中国上市的适应证相同。伏美替尼是另一个中国研发的第三代EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果均显示，其用于第一代或第二代EGFR-TKI耐药且伴EGFRT790M突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性良好。伏美替尼已于2019年11月29日获得NMPA新药上市申请受理并于12月17日获得优先审评资格。BPI-7711也是中国研发的第三代EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期试验结果均显示了其良好的疗效和安全性。
3.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylatedrecombinant human granulocyte colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF)：尽管rhG-CSF疗效肯定，但仍存在着一些不足，例如半衰期短、需每日注射等，而PEG-rhG-CSF可以弥补上述不足。全球第1个上市的PEG-rhG-CSF培非格司亭（pegfilgrastim，商品名：Neulasta）由美国安进公司研制，2002年1月31日被FDA批准上市。石药集团百克（山东）生物制药股份有限公司研发的PEG-rhG-CSF（商品名：津优力）是我国首个PEG-rhG-CSF，1997年立项，获得国家“1035工程”支持，2002年开始在中国医学科学院肿瘤医院等单位进行并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。2011年10月17日，津优力被CFDA批准在中国上市。“聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液研制及产业化”获得2018年山东省科学技术进步奖一等奖。
4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histonedeacetylase inhibitor, HDACi）：HDACi是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（peripheralT-cell lymphoma, PTCL）治疗的重要进展，美国FDA批准用于治疗复发或难治性PTCL的HDACi罗米地辛和贝利司他均未在中国上市。西达本胺是中国研发的第1个HDACi，基于CHIPEL研究，西达本胺于2014年12月23日获CFDA批准在中国上市，是全球第1个治疗复发或难治性PTCL的口服HDACi。西达本胺上市后真实世界研究结果与CHIPEL研究结果一致。