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Fig4.NADP/FTO轴增加3T3-L1细胞中的脂肪形成
作者通过抗m6A甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）鉴定NADP/FTO调控的m6A甲基化（NFRM）基因 ， Metascape（metascape.org）进行富集分析 ， 结果显示这些NFRM基因（265个）在“调控白色脂肪细胞的分化”和“染色质修饰酶”方面表现出显着的富集 。 为了评估NADP/FTO轴在脂肪形成中的作用 ， 作者使用3T3-L1前脂肪细胞作为脂肪形成的细胞模型 。 通过用MDI混合物（异丁基甲基黄嘌呤 ， 地塞米松和胰岛素）处理两天来诱导3T3-L1前脂肪细胞的分化（a） 。 油红O染色和甘油三酸酯分析表明 ， 分化诱导之前Fto的敲低会损害脂肪形成 ， 而Mettl3的敲低会增加脂肪形成（b ， c）；分化诱导之前进行NADPH处理增强了脂肪生成 ， 而Fto抑制作用削弱了NADPH增强脂肪生成的能力（d）；分化诱导前 ， 6AN处理和Fto抑制降低了脂肪生成的能力（e） 。 此外 ， NADPH处理可以挽救6AN处理的细胞导致的脂肪生成减少 ， 抑制Fto会损害NADPH的补救作用（f） 。 这些结果表明NADP调节脂肪形成至少部分通过Fto 。


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Fig5.NADP通过FTO调节体内RNAm6A甲基化水平
为了确定NADP是否在体内调节FTO ， 作者构建了携带Fto基因外显子2-4缺失的小鼠 ， 这也导致Fto的开放阅读框移动（a ， b） 。 Fto基因敲除降低了HFD诱导的体重增加（c ， d）和脂肪形成 。 为了评估NADP和Vc在体内m6A调控中的作用 ， 对WT和敲除小鼠进行腹腔注射 。 在脂肪垫中 ， NADPH明显降低了WT小鼠的RNAm6A甲基化水平 ， 且Fto敲除阻断了NADPH降低RNAm6A甲基化的能力（h） ， 由此表明NADP通过Fto调节小鼠的RNAm6A甲基化水平 。 为进一步评估NADPFTO对小鼠m6A的影响 ， 作者将WT和FtoKO小鼠用HFD或6AN处理 ， 6AN回补了HFD诱导的小鼠脂肪垫中的RNAm6A甲基化降低 ， FtoKO组则削弱了HFD和6AN调节RNAm6A甲基化的能力（i） 。 接下来 ， 作者将AdEV ， AdFTO-WT或AdFTO-Mut腺病毒颗粒局部注入第四块脂肪垫 。 局部注射AdFTO-WT（野生型FTO）可恢复FTOKO小鼠第四脂肪垫中RNAm6A甲基化的调节能力 ， 而注射无活性的突变FTO则不能（j） 。 综上 ， HFD通过NADP/FTO调节脂肪垫中的m6A甲基化水平 。
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