AWSG爱保信（Biotech）-破解肿瘤基因治疗载体难题( 三 ) ：AWSG爱保信（Biotech）-破解

基因治疗载体可能对机体产生细胞毒作用，并会引起机体的免疫反应，这些都可能造成机体的损伤。目前，已有多种方法来减低这些毒性。如单纯疱疹病毒的细胞毒作用，通过去除其病毒感染早期所产生的蛋白基因如ICP0 ， ICP4 ， ICP27和ICP22而减低该毒性。
3．2高效性研究
高效性包括转染高效和表达高效两个方面。病毒性载体因其来源于病毒而转染效率较高。但是，近年来随着用病毒性载体进行临床试验的一系列不安全问题的出现，促使人们致力于研发大量非病毒性载体。
而这类载体虽然具有制备简单、可插入外源基因片段的大小不受限制、安全性好等突出的优点，但他们与传统的病毒性载体相比，最明显的劣势即是其转染低效性。纳米医学技术的产生和发展为提高非病毒性载体的转染率带来了新的曙光。
在肿瘤的基因治疗中，虽然外源基因在体内得以表达，但表达量较低也达不到治疗作用。所以，提高外源目的基因的表达效率也是肿瘤基因治疗中非常重要的环节。可通过将外源基因置于增强子调控之下，来协同目的基因的表达。
Aldo等利用人甲胎蛋白(d—fetoprotein ， AFP)启动子序列在人、大鼠细胞中启动目的基因的表达，并应用含这种启动子的反转录病毒载体在AFP阳性的肝癌细胞株中取得了高效特异表达自杀基因的效果。
3．3靶向特异性研究
目前肿瘤基因治疗载体缺乏选择性，对于正常组织和肿瘤组织亲嗜性无明显差异，使载体进入体内后无法特异性地集中于肿瘤组织，而其所携带的目的基因往往会对正常组织产生毒副作用，造成机体损伤。所以，提高载体的靶向性是肿瘤基因治疗的研究热点。从基因治疗的原理考虑，提高载体靶向性的策略可分为两种。
第一种策略是在载体中插入组织特异性标志物的基因，使载体只能识别特异组织细胞表面的受体而与之结合，从而进入特异组织。病毒性载体和非病毒性载体可通过将肿瘤细胞表面受体的配体交联在聚合物上而使之具有对肿瘤细胞的亲嗜性。
Chiu等通过将抗体交联在聚乙烯亚胺上提高对肿瘤的靶向性。还可利用生物本身的特性构建靶向性的载体。 Condiotti等构建的猫科动物慢病毒载体对肝细胞有特异性，从而为基因治疗代谢性疾病提供了方法。 Fox等在体外证明经基因工程改造的拜氏梭菌具有良好的靶向性并能高效表达导入细菌内的外源性自杀基因的产物。反转录病毒载体的靶向性主要由其包膜中的蛋白决定，故可通过改进包装细胞系而增强这类载体的组织细胞特异性。
第二种策略则可以在载体中将目的基因与组织特异的表达调控元件相连，使之只能在特定的组织中才能进行表达，即使进入其他组织，也不会表达，因而避免了副损伤。这一类方法主要是根据肿瘤细胞内的代谢特点如厌氧、端粒酶活性较高等，可将低氧启动子、端粒酶启动子连在目的基因前，使之只在肿瘤组织中特定的条件下进行表达。
3．4多功能基因的联合研究
肿瘤的发生机制复杂，有很多因素如癌基因、抑癌基因、免疫等均对其发病有一定影响。所以，在肿瘤的治疗中，可联合使用多个外源目的基因，使之发挥各自的作用，以达到协同治疗的目的，比采用单一基因进行治疗效果更加显著。
如Barzon等将白细胞介素一2基因和单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因同时插入反转录病毒载体治疗甲状腺癌。前者具有激活机体的抗肿瘤免疫功能，后者为自杀基因，可使瘤体比单独利用白细胞介素一2基因进行治疗时缩小3—4倍。
基因治疗为肿瘤的治疗带来了一场革命，而且经过10余年的临床研究，已经取得了长足的进步。获得我国国家批准的第一个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液已于2004年正式上市。虽然目前肿瘤基因治疗载体还存在一些问题，相信在全世界学者的努力下，基因治疗将会挽救更多的肿瘤患者。
AWSG爱保信（Biotech）投行事业部，由深耕生物医药领域多年的资深投行专家以及来自国内外顶尖院校的生物医药专业博士组成，致力于帮助全球最好的生物技术产业化和资本化，以资本、人才、技术资源助力，全链条全周期地陪伴生物医药公司共同生长，成为生物医药公司背后最坚定的助跑者。