使用|【药师说药】妊娠合并系统性红斑狼疮 ——安全用药没烦恼！妊娠|妊娠期|认为

系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性的自身免疫性疾病，主要发病人群是处于生育年龄阶段的女性。伴随着风湿性疾病的诊治水平大大提高，极大地改善了风湿性疾病患者的病情，使其维持长期稳定的状态，她们的生育愿望变成可能。在药学门诊出诊过程中，常常遇上规律服用抗风湿免疫性药物过程中意外怀孕患者的就诊，咨询药物对胎儿的影响，那么，这些药物的安全性又如何呢？今天就由廖药师带着大家一起了解抗风湿免疫性药物在妊娠期应该如何安全用药。

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一、常用抗风湿免疫性药的安全性
01
非甾体抗炎药
欧洲抗风湿病联盟(EULAR)认为非选择性COX（环氧化酶）抑制剂不会增加先天畸形率，孕早期、中期可以继续使用。但是选择性COX-2抑制剂：如塞来昔布、依托昔布、罗非昔布，专家组认为目前该药的安全性证据不充分，建议妊娠期避免使用。国内SLE研究协作组认为，该类药在妊娠中期使用是安全的，但在妊娠早期和后期不建议使用。但对乙酰氨基酚是例外，该药可以在妊娠期间安全使用。
02
糖皮质激素
EULAR认为糖皮质激素（GC）是治疗风湿免疫病最常用的药物，主要包括不含氟的泼尼松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙，目前国内常用的主要是前两种。因含氟的糖皮质激素不能被胎盘降解，应谨慎使用。因此，国外专家认为在整个妊娠期都可以服用最低有效剂量的不含氟糖皮质激素。国内专家建议使用不含氟的糖皮质激素剂型控制SLE患者病情，建议泼尼松剂量≤15mg/d时，方可考虑妊娠。
03
抗疟药
目前临床上主要应用硫酸羟氯喹，妊娠分级为C级。该药是SLE患者的基础用药，可减少抗干燥综合征(ss)A抗体和抗SSB抗体引起的先天性胎儿心脏传导阻滞及抗磷脂抗体阳性患者妊娠后血栓形成。 EULAR专家组通过对比分析，认为抗疟药不增加畸形率，且未发现对婴儿免疫功能有影响，因此， EULAR和英国风湿病学会(BSR)均推荐羟氯喹可在妊娠期使用。
04
甲氨喋呤
妊娠分级X级，该药是治疗类风湿关节炎的锚定药。胎儿器官形成时期使用该药与先天缺陷有关，称为甲氨蝶呤胚胎病或氨基蝶呤-甲氨蝶呤胚胎病综合征。 EULAR/BSR/英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）/国内指南一致认为SLE患者妊娠期间不推荐使用。若3个月内暴露于该药的孕妇，整个妊娠期都应补充叶酸(5mg/d) 。
05
来氟米特
妊娠分级X级， EULAR和BSR/BHPR的研究均发现暴露于来氟米特孕妇的流产率和先天畸形率与对照组比较差异均无统计学意义，但安全性证据不充分，一致认为妊娠前应彻底洗脱，妊娠期不建议使用。国内专家建议服用来氟米特者，应先使用口服考来烯胺(消胆胺)8g ， 3次/d ，服用11天后，在至少14天间隔内2次检测血浆中来氟米特浓度，应在0.02mg/L(0.02μg/m1)以下，如果血浆浓度高于此水平，还需再进行1个周期的考来烯胺治疗。也可口服或通过胃管给予活性炭混悬液50g ，每6小时1次，连续使用24小时，以清除体内药物。进行药物清除治疗后再停药半年尚可考虑妊娠。
06
硫唑嘌呤
妊娠分级D级，目前多数研究人员发现硫唑嘌呤在妊娠期是相对安全的，国内外专家一致认为该药可以在妊娠期间使用。
07
环磷酰胺
妊娠分级D级，大量的资料表明，在接受治疗剂量细胞毒性药物的动物和人，已发现某些细胞毒性药的致突变、致畸和流产作用。因此，国内外专家一致认为该药妊娠期间禁用。分页标题
08
吗替麦考酚
妊娠分级C级，因该药可增加先天畸形率，因此，国内外专家建议妊娠期禁用吗替麦考酚，妊娠前停用至少6周。
09
环孢素和他克莫司
妊娠分级均为C级，国内外专家建议整个妊娠期可使用最低有效剂量的环孢素和他克莫司。
10
柳氮磺胺吡啶
妊娠分级为B级，近足月应用时为D级。因目前资料显示人类妊娠期使用该药不会增加先天缺陷或产生新生儿毒性，因此，国内外专家均推荐在妊娠期可以使用该药，剂量应
11
生物制剂
目前国内上市的主要为肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂，包括受体融合蛋白和单克隆抗体，前者以依那西普(ETA)为代表，后者主要包括阿达木单抗(ADA)和英夫利昔单抗(IFX) ，此外还有白细胞介素(IL)-6受体拮抗剂(托珠单抗)和CD20单抗(利妥昔单抗) 。由于胎盘Fc受体介导生物制剂主动转运，在胎儿器官形成时表达量很低，妊娠13周后稳步增多。若在妊娠30周后使用生物制剂，由于IgG1型单抗与胎盘Fc受体有高度亲和力，胎儿/脐带血中生物制剂水平≥母体水平，因此，生物制剂一般在妊娠早、中期使用，妊娠晚期不主张使用。
欧洲抗风湿病联盟推荐IFX和ADA均不增加先天畸形率和流产率，妊娠期可以用至妊娠20周，如有必要可考虑妊娠期全程使用。 ETA在妊娠期可持续用至妊娠30-32周，如有必要可考虑妊娠期全程使用。托珠单抗在妊娠期安全性的证据不足，在妊娠期不主张使用利妥昔单抗， BSR/BHPR认为其是靶向CD20的IgGl单抗，孕16周后可通过胎盘，受孕前停药至少6个月。

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二、常用抗风湿免疫性药的妊娠分级和小结
★敲黑板，划重点
药物
妊娠分级
胎儿风险总结
泼尼松
B级
缺乏数据
地塞米松
C级
母亲获益>>胚胎/胎儿风险
硫唑嘌呤
D级
人类和动物实验提示存在风险
环孢素A
C级
动物资料提示存在风险
他克莫司
C级
未发现明显的致畸证据
羟氯喹
C级
可能适用
甲氨蝶呤
X级
禁用
来氟米特
X级
缺乏数据
环磷酰胺
D级
妊娠早期禁忌
吗替麦考酚
C级
禁用
1.妊娠期可以使用：包括硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司、羟氯喹。
2.妊娠期禁用：甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、环磷酰胺等。
3.妊娠早期可使用不含氟的糖皮质激素，需要促肺成熟可选用含氟糖皮质激素。
4.已经服用禁用药物的患者，建议在停药半年后再考虑妊娠。
5.生物制剂：阿达木单抗(ADA)和英夫利昔单抗(IFX)妊娠期可以用至妊娠20周，依那西普(ETA)妊娠期可持续用至妊娠30-32周，不主张使用托珠单抗、利妥昔单抗。
作者：廖世雄惠州市中心人民医院
审稿：李楚云惠州市中心人民医院
编辑：赵然然责编：陈广泰
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