财经杂志|为了长寿，人类甘愿做小白鼠

虽然衰老仍不能被视为一种疾病，以抗衰老、延缓衰老、长寿为目标的保健食品、医疗技术，以及药品的开发、使用，仍要以安全性、有效性为基础考量

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文｜《财经》采访人员孙爱民
编辑｜王小
人体为什么会衰老，背后的机制是什么？100多年来，科学家们试图解答这个难题。
从1904年诺贝尔生理学或医学奖得主梅契尼可夫的“代谢速率衰老学说” ，到2002年， “溶酶体（脂褐素）衰老学说”的提出，科学界有关衰老机理的学说至少有26种。分子生物技术、基因工程、细胞治疗等医学技术，正为探索人类永生、长寿，带来更多基于科学的可能。
药品研发、医疗技术、膳食补充剂，三条道路上，都有试水者。科学家们越来越相信，延缓人的衰老速度，健康活到110岁，甚至120多岁都有可能。
衰老是不是疾病？
至少22种衰老机理的学说认为，衰老是生命过程中各类外来损伤造成的。
换句话说，衰老是一个损伤积累的过程。
比如，基因损伤。作为遗传信息的携带者， DNA在内环境如氧自由基、外环境如紫外线与化学物质等影响下，可受到损伤断裂。单细胞里有一整套DNA修复酶，能够修复损伤的DNA链，让遗传信息继续传递下去。
然而，这种修复能力会随着年龄的增加逐步下降，导致损伤DNA累积，有些基因无法正常表达，导致衰老。
在修复DNA损伤的分子中，一种名叫NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，近几年从科学界进入公众视野。 2017年，哈佛大学医学院教授大卫·辛克莱研究团队，在《科学》杂志上发表的研究发现， NAD+能够阻断一种抑制人体自然修复DNA能力的蛋白质，换句话说， NAD+能显著提高细胞修复受损DNA的能力。
随着年龄增长，人体内的NAD+水平逐渐降低，导致DNA的损伤逐渐积累。接下来，衰老发生。
衰老似乎是不可避免的，是什么机制在决定衰老的速度？

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2017年，著名期刊《自然》刊发了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员蔡时青团队的成果，发现神经肽介导的神经胶质细胞-神经元信号，在控制衰老速度中发挥着重要的作用。这也被视为首个导致衰老速度自然变化的遗传通路。
“自然界中不同个体之间衰老速度差异很大。 ”蔡时青团队的一名研究人员告诉《财经》采访人员，这种差异由环境因素和遗传因素控制，而上述信号通路可调控动物衰老的速度。 “新基因的出现、自然选择和不同基因位点之间的相互作用，可能影响衰老速度。 ”
同既往的几十种学说一样，这种晦涩难懂的基础研究，很难解答普通人的疑惑，尽管它们都有坚实的数据、自洽的科学逻辑。衰老作为生命现象太过复杂，每种学说都只能解释一部分，只是一小块拼图。
在拼图还没完成前，多数人还在为疾病抗争。这也引向一个具有争议的话题，衰老算不算疾病？
显然，那些坚信损伤积累导致衰老的22种学说，并不认为衰老是一种疾病。
“我们可以将衰老与一些疾病挂钩，但衰老本身算不算一种疾病？这需要更多的研究与理论框架。 ”美国国家衰老研究所（NIA）衰老生物学部门（DAB）前主任Felipe Sierra对《财经》采访人员说， “心脏疾病的主要诱发因素是高胆固醇、肥胖与高血压，但是比这些因素都更重要的是70岁的年龄。 ”
Felipe用了20年来研究衰老，发现心血管疾病、癌症、糖尿病、阿尔兹海默病等一系列疾病的主要元凶，正是衰老。他因此两次获得美国国立卫生研究院（NIH）的奖励，不少科学家支持他这一论断。分页标题
也有科学家坚信，衰老是一种疾病。大卫·辛克莱在自己的著作《寿命》（Lifespan）中写道：“如果活得足够长，那么衰老就是所有人都会得的一种疾病。 ”其实，这个看起来偏哲学的表述，仍然在衰老会导致一系列疾病的范畴内。
少动、少吃可以活得更久？
动物界给人类衰老机制的研究和寻找延寿妙招带来不少启示。
在地球动物圈内，不同动物间寿命的差别最高达八九个数量级，蜉蝣的寿命只有一天，几乎是一出生就开始数秒倒数；而海洋圆蛤、乌龟等，动辄活过百年，哺乳动物里的弓头鲸，生命大限远在200年以后。
【财经杂志|为了长寿，人类甘愿做小白鼠】动物们可以通过特有的机制延缓衰老。常被用作生物学研究的模式动物——秀丽隐杆线虫，是一种很小的蠕虫，寿命只有大约三周。这种动物的神奇之处在于，当寿命过半，或处于过分拥挤、食物不足等不利环境，它们的运动功能开始下降，进入一种类似于“冬眠”的状态，并且会持续四五个月。
人类或许可以从“冬眠”中获得更多的寿命？
2018年，来自美国密歇根大学和中国华中科技大学等机构的研究人员发现，秀丽隐杆线虫体内有一种名为SLO-1的分子，它在某些情况下会抑制神经元活动，使神经元放缓向肌肉组织发送信号，从而降低线虫的运动功能。
科学家通过基因工具和化学药物抑制SLO-1分子的功能，发现线虫的寿命会延长，且“后半生”的运动能力也有所增强。
此前，科学家已发现线虫肠道内的一种蛋白质，会让神经元感受环境中的温度，引发加速或放缓衰老过程。
人类对线虫寿命的研究不止于此。 1993年，美国分子生物学家和老年病学家辛西娅·凯尼恩发现，一个胰岛素类似蛋白的单基因突变可以大幅延长线虫的寿命。辛西娅后来加入了Google公司成立的Calico公司，该公司专注于对抗癌症、衰老相关疾病及延长寿命的科技。
辛西娅此后的研究，又发现生殖系统缺失、线粒体质量控制加强，以及能量摄取减少都能够延长线虫的寿命。
少吃、断食、减少热量摄取，或许是长寿研究领域最靠谱的研究。科学家的测试从最简单的酵母，到果蝇、小鼠、猴子，再到人，都在应验。
2018年，法国国家科学研究中心和自然历史博物馆，共同开展的一项历时十年的研究，在《生物学通讯》上发表了成果：严格控制摄入的热量能够大大延长倭狐猴寿命。
倭狐猴是最小的灵长目动物。研究者对其中一组倭狐猴，从成年起就进行热量控制，比另一组正常饮食的同伴摄入的热量减少了30％。长期观察发现，受严格饮食控制的倭狐猴，平均寿命增加了50％，且表现出一些年轻的倭狐猴所具有的特点。
美国威斯康星大学也有一个类似的研究，让一只猴子每天只吃七分饱、另一只正常饮食，寿命与生命状态截然不同。参与这项研究的一名研究人员表示， “同样的机制，人类还没有特别确凿的临床试验。 ”
一些长期观察的研究仍然试图寻找更多证据。 2006年发表的一项研究显示，日本冲绳县的居民比其他地区的居民更加长寿，心脏疾病与癌症患者少40％。冲绳县的居民一直遵循八分饱的古训，比其他居民少摄入20％－40％的卡路里。
研究显示，减少卡路里摄入，对于胰岛素浓度、加速葡萄糖代谢等一系列与长寿相关的生物标记物有关。
科学家猜测，少吃可以改变身体里某些基因或某些蛋白质的功能，可能跟体内胰岛素的蛋白质的功能和活性相关。在北京大学衰老研究中心教授张宗玉看来，少吃可以减少内源性氧自由基的生成，减少对DNA等大分子物质的氧化损伤；还能降低代谢速率，增加代谢潜力，提高非正常细胞的凋亡，以及增强免疫应答能力，减慢免疫功能的衰退。分页标题
抗衰老的药物
清除特定的衰老细胞，可以使实验动物寿命延长20％－30％。美国梅奥诊所医学中心分子生物学家Jan van Deursen ，给基因工程小鼠注射一种药物，此后，这些动物肾脏功能增强，心脏更能耐受应激，它们更喜欢在鼠笼内探究，生癌时间更晚，在生理、心理和衰老疾病等方面，表现出年轻6个月的状态。
放在人类寿命范畴，这相当于年轻了数十年。
开发衰老引发疾病的药物，更能看到商业化的彼岸。 2018年，成立七年的Unity Biotechnology在纳斯达克交易所上市。这家初创生物技术公司，专注于针对衰老细胞的药物，在研膝盖骨关节炎、糖尿病性视网膜病变等衰老型疾病。
一些医生们已经开了几十年处方的“老药” ，也带来振奋人心的信息。
二甲双胍，一盒一二十元，在临床已使用了60年，自1958年开始用于临床2型糖尿病治疗，至今已是全球应用最广泛的口服降糖药之一。 2015年底，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一项被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）的研究项目。
这是美国FDA首次批准抗衰老药物的临床研究。早在1980年，就有研究发现，使用双胍类药物的小鼠平均寿命延长、肿瘤的发生率明显降低；2013年，一篇发表在核心学术期刊《细胞》上的论文提出，二甲双胍延缓了线虫的衰老；同年，网络期刊《自然传播》的一篇论文提出，小鼠口服小剂量二甲双胍后，达到了延年益寿的效果；2014年《美国科学院院报》在线发表的一篇论文，开始探讨二甲双胍在动物身上的延寿机制。
有科学家发表回顾性研究指出：对比口服黄脲类降糖药物的糖尿病患者，口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长38％；对比正常人群，口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长15％。
美国加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾称， “如果针对衰老过程进行二甲双胍药物干预，你或许就能够延缓衰老，那么你可以让所有的疾病和衰老过程慢下来。 ”
不过，仅凭已有的研究，很难判断二甲双胍是否真就有延年益寿的功效。
“一个人吃了二甲双胍之后活到90多岁，也很难直接就归功于药物本身” ， 2016年版《二甲双胍临床应用专家共识》编著者之一、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农对《财经》采访人员分析，不同的研究成果发布后，大众媒体有时难以识别研究证据的级别，往往看到带有“有效”字眼的消息便加大宣传效果。
另一款抗衰老“神药”是雷帕霉素。这款药是用在器官移植病人身上的免疫抑制剂，上世纪60年代在复活节岛上的细菌中被发现， 1989年开始在临床使用。
早在2009年，就有研究发现雷帕霉素可以延长雌性小鼠约15％寿命，雄性小鼠寿命约10％。 2012年，麻省理工大学科学家的相关成果发表在《科学》上，研究人员用mTORC1活性降低的小鼠作为研究对象，发现其生命周期延长了14％。 mTORC1 ，是一个调节生长与代谢的枢纽分子，这款药可抑制mTORC1 。
此前，由美国梅奥诊所和得州大学圣安东尼奥健康科学中心，分别开展的雷帕霉素对衰老及相关疾病的两项临床试验均已完成，但表现平平。
其中，前者研究人员在发表的论文中如此表述：观察到衰老标记物和生理表现之间的相关性，但未观察到药物产生的改善。
对于上述临床试验并不亮眼的数据，有研究人员认为用药时间太短，两项试验分别进行了12周和8周。
将衰老和相关疾病作为攻克对象的临床试验，不管是新药研发还是老药新用、扩增适应症，都是难上加难。即便是引发整个科学界关注的TAME项目，在2015年获批临床试验之后，也搁置了至少四年。
与研究者宏大的愿景相比，并没有多少资本愿意真金白银投资。这项需要7500万美元的临床试验，到2019年中时，仅仅募到4000万美元资助。分页标题
最终，一家名为美国衰老研究基金会（AFAR）的机构，愿意提供剩余的3500万美元。该基金会的科学主管史蒂文·奥斯塔德表示：“即便试验不成功，我们也彰显了FDA可以为只有四五年时间研究的抗衰老药物获批临床试验，这会引起大药企加入的兴趣。 ”
史蒂文·奥斯塔德所期待的，大药企、大公司纷纷加入抗衰老药物研发的大场面，至少截至2020年，没有实现。正在进行的临床试验，除了雷帕霉素的两项，正式登记注册的二甲双胍抗衰老及衰老疾病的临床试验，也仅有5个。
干细胞“续命”？
中国富豪组团赴乌克兰打干细胞的信息， 2018年曾轰动一时。奔着“重返30岁”的目的，几名中国人花400万元，在一家名为Emcell的乌克兰公司注射干细胞，一针60万元， “不在乎效果，只要没副作用就行” 。
Emcell是世界上唯一合法的胚胎干细胞治疗中心。干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学上称为“万用细胞” 。
根据干细胞所处的不同发育阶段，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。而介于胚胎干细胞和成体干细胞之间的，就是怀孕期间的细胞， Emcell诊所使用的干细胞便属此种。
全球已获批上市的干细胞药物，超过14种，来自美国、欧洲、韩国和印度，主要用于治疗骨关节疾病、心脏疾病、免疫性疾病和遗传性疾病，其主要组织来源是骨髓、脐带和脂肪。
干细胞抗衰老仍然处于初级研究阶段，科学家并不清楚如何达到抗衰老效果。 “有些人在乌克兰打了干细胞后，感觉年轻十岁，但感觉只是主观感受，是有疑惑的，并不可靠。 ”一名干细胞研发公司CEO告诉《财经》采访人员，医疗技术需要循证医学的方法来证明普遍安全、有效性。
2016年，北京大学第三医院院长乔杰及其团队，运用干细胞治疗手段为一名14岁早衰症女孩桐桐（化名），实施治疗并达到预期治疗效果。
2001年出生的桐桐， 2岁时被确诊为“科凯恩氏综合症” ，也被称为早衰症，到14岁时身体呈现80岁的状态，毛发稀疏、眼窝凹陷、听力几乎丧失。早衰症是一种罕见的遗传性疾病，患者身体的衰老速度是正常人的5倍到10倍，童年时面貌便逐渐像老人，从耳朵、眼睛到内脏等各个器官都迅速衰竭，大多患者最终死于诸如心血管疾病等衰老病。
乔杰团队应用体外受精技术，对桐桐妈妈卵子培育出的9个囊胚进行筛查，最终将唯一符合条件的一枚健康囊胚，植入到桐桐妈妈的子宫， 2016年5月，桐桐的弟弟大壮顺利出生。
弟弟出生后，健康的胎盘干细胞便被立即运送到干细胞库，进行干细胞的提取等一系列技术处理，之后，桐桐进行了4次干细胞输注治疗。桐桐至今健康生存，已经19岁了。
博雅控股集团董事长、CEO许晓椿接受《财经》采访人员采访时表示，这是一例临床试验， “患者能够活下来，已经是一个奇迹，很多症状已经改善，但并没有白头发变黑等变化” 。
即便临床试验成功，并不意味着普通人可以随意打干细胞，延缓衰老；临床试验案例的成功，也不等于技术本身可以推向临床应用。
上述干细胞研发公司CEO说，干细胞作为万能细胞， “不能确定它在身体哪个部位能长出什么东西来，有研究利用胚胎干细胞治疗脑部神经的退行性疾病，结果在大脑中发现了畸胎瘤” 。
经常有人向许晓椿咨询干细胞抗衰老、治疗疾病的功效，他的建议非常谨慎， “目前干细胞技术应用，前提必须是在特殊的情况下、用特殊的方法，来治疗特殊的疾病” ，一个好技术，用的不对、选择的细胞不对、剂量不对，可能会适得其反， “在今天的研究水平下，随意打干细胞，可能会带来医学灾难” 。

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