医学界呼吸频道|哮喘患者除了吃药，还有什么办法？

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这项技术已经开展了！（戳阅读链接，可以看今日回看哦）
?支气管热成形术（bronchial thermoplasty ， BT）作为重度持续性哮喘患者的治疗手段之一，近些年来逐渐从起步走向成熟。然而， BT治疗哮喘的作用机制尚不完全明确，适用人群、疗效指标以及治疗相关副作用仍值得深入探讨。

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（图1 支气管热成形术[1]）
在今天召开的2020年第六届中山肺癌论坛暨呼吸介入学习班上，同济大学附属上海市第十医院的呼吸科主任王昌惠教授，以中国支气管热成形术发展见证者和亲历者的身份，向大家讲述了支气管热成形术治疗哮喘的中国故事以及对未来新技术的展望。
支气管镜治疗哮喘的历史
支气管镜的发展经历了三个里程碑式的技术突破，分别是硬质支气管镜的产生、软质支气管镜的产生以及各种治疗器械的产生。
而在慢性气道疾病的治疗发展历程中，支气管热成形术的产生也具有划时代的意义。
此前，哮喘曾被列为支气管镜的禁忌症之一。因此，在BT产生之初，很多人表示震惊和不可思议，哮喘患者，尤其是重症哮喘患者怎么能够进行支气管镜检查，甚至是热成形术治疗呢！
2002年美国胸科协会（ATS）发表的一篇文章颠覆了人们的想象，加拿大的学者杰拉尔德·科克斯教授表示，通过BT可以对哮喘患者进行介入治疗。此文一出，立即引起了学术界的广泛讨论和质疑，甚至有学者表示对哮喘患者进行BT治疗是荒谬的。
然而，近20年的发展和临床实践证实， BT对重症哮喘的治疗效果是明确的。此外， BT是最早用于慢性气道疾病的介入治疗手段，后续的一系列治疗都是在BT的基础上不断发展和创新的。
杰拉尔德·科克斯教授最早的专业领域是肺间质纤维化，他通过研究发现很多肺间质纤维化的病人到了终末期，纤维疤痕增长明显，导致支气管扩张，病人反复出现感染。因此，他设想通过射频消融的方式将这些疤痕组织消融掉，从而减轻肺间质纤维化病人的支气管扩张。然而，他通过动物实验发现射频消融治疗后纤维疤痕并无明显变化，但是出现了支气管平滑肌的消减。
由于支气管平滑肌增生见于很多难治性哮喘患者，他将这一设想应用于重症哮喘患者的治疗。从2000年的可行性研究到2014年的上市，杰拉尔德·科克斯教授经历了10多年的探索，发表了一系列研究。
2014年中国也批准了BT治疗重症哮喘，使哮喘的治疗得到了突破性的进展，人们对慢性气道疾病也有了更多的认识。
在实践中不断认识支气管热成形术
尽管最初的研究发现BT可以消融支气管平滑肌，但是BT治疗哮喘的具体作用机制尚不明确。
哮喘是一种炎症性疾病，从抗原递呈到炎症反应，最后发生靶器官效应，这是一系列的过程。 BT并不能解决哮喘患者致敏的过程，也不能解决免疫反应的过程，但是对靶器官支气管平滑肌有一定的作用。
因此，王昌惠教授指出，BT对平滑肌的消减是治疗疗效的根本。
2004年发表的一项动物研究结果显示[1] ，成形术治疗3个月后气道平滑肌（ASM）出现明显消减，而对照组的ASM是持续存在的。

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（A未经治疗的气道；B治疗3个月后的气道[1]）
然而，尽管动物实验证实BT治疗后出现支气管平滑肌的消减，但是在后续的研究中哮喘患者中并没有得到证实。
直到2014年的一项研究证实[2] ，哮喘患者经过BT治疗后ASM得到了消减。但是，研究人员发现没有进行支气管热成形术治疗的中叶平滑肌也得到了消减。分页标题

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（哮喘患者BT治疗前后的气道平滑肌[2]）
由此可见，气道平滑肌并不能完全解释BT治疗哮喘的作用机制，目前对于BT的认识仍不完全。
目前学术界有观点认为，支气管热成形术治疗哮喘有神经因素的参与， BT有可能通过消融局部神经达到治疗效果。这一设想的理由在于，其一，动物试验发现BT治疗会降低狗的气道高反应；其二，部分哮喘患者BT术后即刻反应良好。
国外的一项研究发现，在支气管粘膜下的神经内分泌细胞在BT治疗后减少。
不过，王昌惠教授指出，神经内分泌细胞和神经还是有一定的区别。
随后， 2018年Science杂志上发表了一篇十分有意思的文章[3] ，该文章指出神经内分泌细胞主要位于支气管各个嵴突的部位，起到了一个扩音器的作用，局部嵴突损伤后，整个区域的气道上皮对于过敏原的反应性都下降了。

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（支气管粘膜嵴突的神经内分泌细胞[3]）
因此，王昌惠教授推断上文提到的研究，有可能是因为下叶BT治疗时作用于棘突的神经内分泌细胞，从而间接影响支气管平滑肌导致平滑肌的消减。
此外，王昌惠教授团队也进行了相关研究，结果显示， BT治疗后犬支气管平滑肌上的毒蕈碱M3受体也减少了，而神经功能与M3受体相关，这也进一步提示神经可能参与了BT治疗哮喘的机制。
支气管热成形术治疗哮喘需要面对的临床问题
支气管热成形术治疗同样也伴随一些副作用。
国外研究发现，哮喘患者进行BT治疗后可能会出现一过性的肺部阴影，这种影像学变化可能与局部热效应导致的一过性炎症反应相关，而非肺部感染[4] 。

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（图a：BT治疗后左下肺出现阴影；图b：1周后左下肺阴影迅速消失[4]）
但是，王昌惠教授指出，临床中也有部分患者在BT治疗后出现大片肺部实变影，并且咳出洗肉水样和巧克力样痰，临床证实存在肺部感染，经过抗生素治疗10天后好转。
因此，需要警惕BT治疗相关肺部感染的风险。同时， BT治疗哮喘的效果也需要更长时间的疗效观察。
一项研究评估了BT术后10年乃至更长期的疗效和安全性，研究结果显示， BT术后10年乃至更长时间内疗效是持续稳定的，且BT对于肺功能没有显著影响。
然而，也有部分患者在术后10年中出现了支气管扩张症。
王昌惠教授表示，支气管扩张症的出现可能与BT作用于细胞外基质相关。
气道上皮下层的1型胶原沉积增厚是哮喘患者气道重塑过程中主要特征之一，逆转气道重塑进程可能也是BT疗效的作用机制之一。
一项研究表明[5] ， BT治疗后粘膜下层的1型胶原层厚度由6.8±0.3 μm（W0）下降至4,3±0.2 μm（W3）， P＜0.0001 。

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（BT治疗前后的1型胶原层厚度变化[5]）
寻找更好的支气管镜下介入治疗哮喘的方法
由于射频消融治疗存在细胞外基质层损伤的风险，可能会导致疤痕形成，因此人们在考虑可否采用冷冻的方法，既达到了治疗目的，也避免疤痕的形成，由此我们想到了冷冻治疗。
冷冻治疗和射频消融的区别在于冷冻治疗的温度最低处在导管头端和组织接触面，而射频消融传导温度最高的地方在组织内部。冷冻治疗对基质层无损伤，不会引起疤痕形成。
研究表明，冷冻球囊消融术对支气管平滑肌和M3受体的消减要优于BT ，但是粘膜出血、水肿的风险相对较高，因为冷冻球囊消融术的作用靶点面积更大。分页标题
在此基础上，我们又想到了可否采用非接触式的冷冻喷雾消融治疗，冷冻喷雾的深度能够达到0.5 mm ，正好包括支气管粘膜和平滑肌。
国外研究治疗慢性支气管炎的过程中发现，冷冻喷雾治疗除了对粘膜有作用外，对支气管平滑肌的消减也有作用。
最后，王昌惠教授表示，支气管热成形术的疗效是确切的，为许多顽固性哮喘患者带来了福音，但是也存在一定的问题，因此需要进一步研究和探索新的技术，正所谓没有最好，只有更好。
冷冻喷雾消融治疗作为非接触式的冷冻治疗，是一种可以尝试的方法，今后可以进一步探索可否通过调节冷冻的深度来达到不同的治疗目的。
参考文献：
1.Danek CJ,Lombard CM,Dungworth DL,et al.Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs.Journal of applied physiology(Bethesda,Md:1985).2004;97(5):1946-1953.
2.Pretolani M,Dombret MC,Thabut G,et al.Reduction of airway smooth muscle mass by bronchial thermoplasty in patients with severe asthma.American journal of respiratory and critical care medicine.2014;190(12):1452-1454.
3.Sui P,Wiesner DL,Xu J,et al.Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses.Science(New York,NY).2018;360(6393).
4.Debray MP,Dombret MC,Pretolani M,et al.Early computed tomography modifications following bronchial thermoplasty in patients with severe asthma.The European respiratory journal.2017;49(3).
5.Chakir J,Haj-Salem I,Gras D,et al.Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma.Annals of the American Thoracic Society.2015;12(11):1612-1618.
专家简介

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王昌惠教授
医学博士，同济大学医学院环境与呼吸系统疾病研究所所长，同济大学附属第十人民医院呼吸科主任，内科诊断学教研室主任，教授，博士生导师、世界支气管镜和介入肺脏病协会理事会理事（BOR）、国家卫计委内镜诊疗技术专家组成员；中华医学会呼吸介入分会委员；中国医师协会内镜分会常委；中国医师协会呼吸分会委员；上海医师协会呼吸分会副会长；上海康复协会呼吸康复委员会副会长；上海抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主委；上海医学会呼吸分会委员，介入组组长；国家自然科学基金专业评委。
美国宾夕法尼亚大学医学中心博士后；上海浦江人才计划学者；获军队医疗成果2等奖，上海医学3等奖各一项；主持国自然基金面上项目4项；发表SCI论文50余篇，主编，参编专著10余部。
本文首发：医学界呼吸频道
本文报道专家：同济大学附属第十人民医院呼吸科主任王昌惠教授
本文报道：小布
责任编辑：施小雅
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