医学界肿瘤频道|最新Meta分析结果出炉：重组人血管内皮抑制素不同给药方式对于疗效和安全性有什么影响？

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非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，临床发现时大多数患者已处于晚期，丧失了手术根治的机会，治疗主要以化疗为主。抗血管生成药物联合化疗方案治疗晚期 NSCLC可以进一步提高疗效。重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）是我国学者自主创新研发的改构型人血管内皮抑素，能特异性作用于血管内皮细胞，从而抑制血管新生和肿瘤生长[1] 。十几年的临床应用已证实在化疗的基础上联合重组人血管内皮抑制素可显著延长NSCLC患者的生存。在针对NSCLC的III期注册研究中，重组人血管内皮抑制素采用间歇性静脉滴注（IIV ，静滴） 3-4小时/日，连续输注14天，这样的给药方式在一定程度上便利性不佳。迄今，多项临床研究探索了重组人血管内皮抑制素持续静脉输注（CIV ，泵注）联合化疗对晚期NSCLC的治疗疗效和安全性[2] 。2020年10月， BMC Cancer发表了一项纳入9项研究包括 597例患者的荟萃分析[3] ，旨在评估重组人血管内皮抑制素联合化疗两种给药方式（CIV vs IIV）对于晚期NSCLC患者疗效和安全性的差异。

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研究截图在重组人血管内皮抑制素IIV组，每日给药7.5 mg/m2, 滴注3-4 h ，连续给药14天。在重组人血管内皮抑制素CIV组，其中7项研究以1.8–10 mL/h泵注速度、210mg剂量给药；1项研究以2 mL/h泵注速度、225 mg剂量给药；1项研究以11 mL/h泵注速度、135 mg剂量给药。所有纳入的研究均为重组人血管内皮抑制素联合一线化疗，未实施手术或放疗。 9项研究均报道了客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件结果， 2项研究报道了总生存（OS）结果， 4项研究报道了无进展生存（PFS）结果。表1：纳入的9项研究基本信息

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1重组人血管内皮抑制素泵注和静滴的ORR无显著差异，短期疗效相近

2项纳入155名NSCLC患者的随机对照试验（RCT）报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV ORR的合并RR为1.34（95%CI 0.91-1.98 ， P=0.14；异质性检验， I2=35% ， P=0.22）。

3项纳入122名NSCLC患者在内的非随机临床对照试验（NRCT）报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV ORR的合并RR为1.14（95%CI 0.85-1.53 ， P=0.37；异质性检验， I2=0% ， P=0.85）。

4项纳入317名患者的队列研究报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV ORR的合并RR为1.39 (95%CI 0.81-2.39 ， P=0.23；异质性检验， I2=67% ， P=0.03) 。

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图1：meta分析比较CIV和IIV的ORR合并RR森林图重组人血管内皮抑制素泵注和静滴的DCR无显著差异，短期疗效相似

2项纳入155例NSCLC患者的RCT报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV DCR的合并RR为1.11 (95%CI 0.94-1.30 ， P=0.21；异质性检验， I2=0% ， P=0.33) 。

3项纳入122例NSCLC患者的NRCTs报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV DCR的合并RR为1.09 (95%CI 0.91–1.30 ， P=0.35；异质性检验， I2=0% ， P=0.75) 。

4项纳入317名患者的队列研究报告的重组人血管内皮抑制素CIV与IIV DCR合并RR为1.07 (95%CI 0.94-1.21 ， P=0.30；异质性检验， I2=5% ， P=0.37) 。

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图2：meta分析比较CIV和IIV的DCR合并RR森林图3重组人血管内皮抑制素泵注相较静滴可延长OS、PFS ，需进一步研究证实

2项纳入187名患者的队列研究，提供了CIV与IIV的OS的HR或Kaplan-Meier曲线，合并HR为0.69 (95%CI 0.48-0.99 ， P=0.046；异质性检验， I2=0% ， P=0.60) 。

3项纳入256名患者的队列研究，提供了CIV与IIV相比PFS的HR或Kaplan-Meier曲线，合并HR为0.71 (95%CI 0.55-0.93, P=0.01；异质性检验， I2=0% ， P=0.83) 。

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图3：队列研究meta分析的CIV与IIV的PFS合并OS森林图

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图4：队列研究meta分析的CIV与IIV的PFS合并HR森林图4重组人血管内皮抑制素泵注相较静滴降低45%骨髓抑制风险和79%心血管毒性风险合并结果发现，与IIV相比， CIV降低患者45%骨髓抑制的风险(RR 0.55 ， 95%CI 0.32-0.96 ， P=0.03；异质性检验， I2=58% ， P=0.12)和79%心血管毒性风险(RR 0.21 ， 95%CI 0.06-0.78 ， P=0.02；异质性检验， I2=0% ， P=0.59) 。此外，在其他不良事件方面，重组人血管内皮抑制素CIV和IIV之间没有统计学上的显著差异。另外， Meta分析并未报道CIV和IIV给药后的蛋白尿、注射部位相关不良事件和静脉炎的发生率，但推测采用CIV给药由于单位时间泵送药物量少，药物浓度波动温和，可能对骨髓和心血管系统影响较小，既往研究数据也支持重组人血管内皮抑制素CIV给药降低了药物毒性[4] 。表2：CIV与IIV安全性结果的合并分析

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泵注或可成为重组人血管内皮抑制素给药新方式重组人血管内皮抑制素在人体内的半衰期为10 h左右。理论上， IIV给药会使重组人血管内皮抑制素的浓度发生较大波动， CIV给药可以实现以恒定的速度输注，长期维持重组人血管内皮抑制素的体内浓度，这可能解释了为什么重组人血管内皮抑制素CIV给药相比IIV给药可以提高生存结果。随着重组人血管内皮抑制素在NSCLC的临床应用越来越广泛，了解CIV与IIV的相对疗效和安全性对指导临床工作至关重要。此次Meta分析结果对CIV与IIV的疗效和安全性比较提供了较为可靠的证据。重组人血管内皮抑制素CIV和重组人血管内皮抑制素IIV联合一线化疗治疗晚期NSCLC具有相似的短期疗效。与IIV相比，重组人血管内皮抑制素CIV显著降低了骨髓抑制和心血管毒性的风险。此外，部分研究证据支持CIV可以改善OS和PFS ，仍需要大样本的RCT和长期随访来进一步证实。[1] Huang X, Wong MK, Zhao Q, et al. Soluble recombinant endostatin purified from Escherichia coli: antiangiogenic activity and antitumor effect[J]. Cancer Res,2001, 61(2):478-481.
[2] Hansma AH, Broxterman HJ, van der Horst I, Yuana Y, Boven E, Giaccone G, et al. Recombinant human endostatin administered as a 28-day continuous intravenous infusion, followed by daily subcutaneous injections: a phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced cancer[J]. Ann Oncol. 2005;16(10):1695–701. [3] Bo Wang , Lu Xu , Qihuan Li , et al. Endostar continuous versus intermittent intravenous infusion combined with chemotherapy for advanced NSCLC: a systematic review and meta-analysis including non-randomized studies[J]. BMC Cancer . 2020 Oct 21;20(1):1021. [4] Sim BK, Fogler WE, Zhou XH, et al. Zinc liganddisrupted recombinant human Endostatin: potent inhibition of tumor growth, safety and pharmacokinetic profile[J]. Angiogenesis. 1999;3(1):41–51.分页标题【医学界肿瘤频道|最新Meta分析结果出炉：重组人血管内皮抑制素不同给药方式对于疗效和安全性有什么影响？】