医学界肿瘤频道|100%国产原创免疫联合方案，带来晚期肝癌革命性疗效

【医学界肿瘤频道|100%国产原创免疫联合方案，带来晚期肝癌革命性疗效】 众所周知，我国是一个肝癌大国。此前的数据显示，全球肝癌的年新发病例数达到了84.1万人，位居恶性肿瘤的第6位，死亡78.2万人，位居恶性肿瘤第2位。而中国人口虽然仅占世界人口的18.4% ，但肝癌的年新发病例达到了46.6万人，死亡42.2万人，分别占全球的55.4%和53.9% ，而肝细胞癌（HCC）是肝癌中最常见的类型。同时，目前对于晚期不可切除HCC的治疗手段十分有限，晚期HCC患者一线靶向治疗方案主要包括索拉非尼和仑伐替尼，二线靶向治疗方案包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。这也导致了晚期肝癌患者的预后较差，发病率和死亡率之比达到了1∶0.9 ，同时晚期肝癌患者的5年生存率仅12.1% 。近年来，虽然免疫治疗药物如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等先后获FDA加速批准用于经索拉非尼治疗后的HCC患者。但是，在随后的两项大型III期临床研究CheckMate 459和KEYNOTE-240中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗并没有达到研究的主要终点。因此，为了改善晚期HCC患者预后，急需开发新的治疗方案。免疫联合抗血管治疗，晚期HCC的新希望
在此前的III期临床研究中，免疫检查点抑制剂单药一线或二线治疗晚期HCC虽均以失败告终，但研究者对免疫联合治疗仍抱有极大信心，因为从作用机制的角度看，免疫检查点抑制剂与抗血管生成联合治疗有其独特的优势。基础研究显示，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，促进PD-L1的表达，从而增强免疫检查点抑制剂抗肿瘤的敏感性和疗效，二者联合可取得协同抗肿瘤效果。这引起了临床工作者极大的兴趣，随后，一系列的临床研究便开展了起来。2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者的III期临床研究IMbrave150研究率先取得成功。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著改善了晚期HCC患者的总生存期（OS）以及无进展生存期（PFS）。IMbrave150是一项全球、多中心、开放性III期临床研究，共招募了501名未接受系统治疗的不可切除的HCC患者，按2∶1随机接受免疫联合抗血管治疗或索拉非尼。研究的主要终点是OS以及PFS ，次要终点包括客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）等。结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的死亡风险比（HR）为0.58（95%CI 0.42-0.79 ， P<0.001）；1年OS分别为67.2%和54.6%；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR 0.59 ， 95%CI 0.47-0.76 ， P<0.001）。根据RECIST 1.1标准，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的ORR分别为27.3%和11.9%（P<0.001）；根据肝癌特异性mRECIST 1.1标准，两组ORR分别为33.2%和13.3%（P<0.001）。在安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的不良事件发生率分别为98.2%和98.7% ， 3/4级不良事件发生率分别为56.5%和55.1% ， 5级不良事件发生率分别为4.6%和5.8%；两组分别有49.5%和60.9%的患者因药物不良反应需要调整药物剂量或停药。而在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上， “王炸”组合，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的多中心、开放标签Ib期KEYNOTE-524研究，也显示出了喜人的疗效。该研究共招募了100名晚期HCC患者，患者每天接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重＜60kg ，每3周接受帕博利珠单抗200mg静脉注射。研究的主要终点为ORR和持续缓解时间（DOR），次要终点包括PFS、OS等。结果显示，该研究的mORR和ORR分别达到了46.0%和36.0% ， mDOR和DOR分别为8.6个月和12.6个月。 mPFS和PFS分别为9.3个月和8.6个月。目前，这是所有肝癌治疗研究中ORR最高的组合。100%国产免疫联合方案疗效喜人，或更适合中国患者分页标题
虽然，无论是IMbrave 150还是KEYNOTE-524研究，都取得了令人欣喜的结果，给HCC患者带来了新的希望。但是，两项研究中入组的患者仅少部分是中国患者，而国外HCC患者感染丙型肝炎病毒（HCV）病例居多，中国HCC患者主要以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主。RESCUE研究由解放军总医院第五医学中心消化道肿瘤内科主任徐建明教授主导，是一项开放标签、多中心、非随机的II期临床研究，探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在HCC中的疗效。研究共纳入了70例HCC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗， 120例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗，其中85%左右的患者都患有乙肝。研究的主要终点是ORR ，次要终点包括DOR、PFS、OS等。结果显示，在70例接受一线治疗的患者中， ORR为34.4%（24/70 ， 95%CI 23.3–46.6）， PFS为5.7个月（95%CI 5.4–7.4）， 1年生存率74.7%（95%CI 62.5–83.5）。而在120例接受二线治疗的患者中， ORR为22.5%（27/120 ， 95%CI 15.4–31.0）， PFS为5.5个月（95%CI 3.7–5.6）， 1年生存率68.2%（95%CI 59.0–75.7）。同时，在治疗过程中， 77.4%的患者出现了3级以上的治疗相关不良反应（TRAEs），其中高血压是最常见的TRAEs 。约28.9%的患者出现了严重不良反应，另有2例患者的死亡与治疗相关。对于这一研究结果，徐建明教授表示， “以前，晚期肝癌患者只有靶向治疗药物，如索拉非尼等，疗效十分有限。而卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，对于近半数的晚期肝癌患者都有效，这一疗效是革命性的。同时，二线治疗的疗效也不会比一线治疗差，患者生存期也没有打折扣。未来这一联合方案或还可用于肺癌的新辅助治疗，给更多的患者争取手术机会。 ”

本文插图
徐建明教授
解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员参考文献：1. Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2571.2020. 2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England journal of medicine 2020;382(20):1894-905 doi 10.1056/NEJMoa1915745. 3. Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2020:JCO2000808 doi 10.1200/JCO.20.00808.本文首发：医学界肿瘤频道 - End -