医学界心血管频道|最新“甘油三酯”管理指南，心内科医生必备！

“甘油三酯”怎么管？看完这篇就会了！
在脂质谱这个大家族里，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一直是那个最受瞩目而且热搜度历久弥新的 “S”级Superstar ，其他的十八线们只有偶尔接收到一些边缘性的关注。
但今天不一样，我们的聚光灯将定焦于甘油三酯（TG）这位备受冷落的成员身上，这位以往只是常常因为急性胰腺炎而谈论到的配角，近日登上了BMJ ，唤醒了读者们对它的记忆，现在就跟小编一起来了解它的前世今生吧。
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重新认识TG
【医学界心血管频道|最新“甘油三酯”管理指南，心内科医生必备！】血脂是血清中的胆固醇（TC）、TG 和类脂（如磷脂）等的总称， TG主要存在于人体的脂肪组织中，血浆TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）及其残粒。
两种主要的富甘油三酯脂蛋白（TGRL）——CM和VLDL分别由小肠和肝脏合成。食物摄取外源性TG和肝脏合成及分泌富含TG的VLDL均可导致血浆TG升高。
食物摄取的外源性TG经胰脂肪酶水解后由肠道吸收，在小肠内合成CM并进入淋巴管，后经由胸导管运送至血液。食物来源的CM体积较大，无法直接进入血管内皮下， CM中的TG经脂蛋白脂酶（LPL）水解后形成残粒（Remnants）和游离脂肪酸（FFA），其残粒和低密度脂蛋白（LDL）一样，可侵入血管内皮下；而游离脂肪酸可刺激局部引起炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。
肝脏中内源性TG的合成由底物供给（游离脂肪酸的可用性）、能量平衡（肝糖原的储存水平）和激素状态（胰岛素与胰高血糖素之间的平衡）所调节。
当TG升高时胆固醇转移蛋白活性增加，导致VLDL中更多的TG转移至高密度脂蛋白（HDL）和LDL中，而肝脂肪酶和LPL会进一步水解HDL和LDL中的TG ，形成密度较正常高体积较正常小的HDL和LDL颗粒。
小而致密的HDL容易从肾脏排出，造成HDL-C的下降；小而致密的LDL不易被肝脏代谢，在血管中停留的时间更长，更加容易沉积在血管壁，促进动脉粥样硬化性病变。
在糖尿病或糖尿病前期的患者中，胰岛素抵抗导致脂肪分解增加，游离脂肪酸释放增加，使肝脏产生的TG和VLDL颗粒增多，发生HTG 。这是糖尿病患者因血脂异常导致动脉粥样硬化性病变的病理生理机制之一。

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图1：脂蛋白代谢及胰岛素对脂蛋白代谢的影响
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HTG流行病学与诊断标准
2012年全国调查结果显示，我国成人低HDL-C、HTG、高TC血症患病率分别为33.9%、13.1%、4.9% ，我国成人血脂异常以低HDL-C血症和HTG为主。放眼全球， HTG是普通人群中最常见的血脂异常形式，根据2007-2014年美国国家健康与营养调查的数据， HTG的总体患病率为25.9% ，而接受他汀类药物治疗的患者的患病率为31.6% 。
男性的总体患病率仍高于女性，儿童及青少年TG浓度较低（应≤130 mg/dL），一般随年龄增长TG水平持续增加，男性到50岁后稍有下降，墨西哥裔美国人高甘油三酯血症的患病率是非西班牙裔黑人的近两倍。如果只考虑血清TG大于500 mg/dL的人群， HTG的总患病率为1.7% 。
依据《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》， TG水平以空腹（禁食12h以上）≥2.3 mmol/L即可诊断为HTG ，血清TG＞2.3 mmol/L者患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加，血清TG＞5.6 mmol/L时，急性胰腺炎风险明显增高。
表1：高甘油三酯血症的诊断和严重程度分层

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由于血清甘油三酯低于1000 mg/dL（11.2 mmol/L）很少出现胰腺炎，因此美国内分泌学会和欧洲心脏病学会将严重HTG的浓度分别定为至少1000 mg/dL或880 mg/dL（10 mmol/L）。分页标题
目前国外指南已表示，甘油三酯检测并不一定需要空腹，可以随时检测，非血清甘油三酯或许是比空腹血清甘油三酯更可靠指标。但目前尚无大型研究支持非空腹TG诊断HTG的切点，且临床实践中广泛使用空腹状态采血及检测相关血脂指标。所以尚未推荐非空腹TG测定和制定相应的诊断标准。
表2：国外指南有关高甘油三酯血症的分层标准

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HTG病因学与ASCVD风险
HTG可能由多种小的基因突变和环境因素相互影响所致。大部分HTG患者没有明确的遗传因素，即使是家族性高甘油三酯血症，也很少是由单基因突变引起。
次要原因包括不良生活方式（吸烟、酗酒、运动、饱和脂肪/精制糖摄入、热量摄入过剩）、继发基础疾病（肥胖、代谢综合征、糖尿病、甲状腺功能减低、肾病综合征、库欣综合征、妊娠等）及药物（轻度至中度升高：噻嗪类利尿剂，非选择性β受体阻滞剂、非典型抗精神疾病药物、糖皮质激素；严重升高：口服雌激素、他莫昔芬、异维甲酸、环孢素、丙泊酚、蛋白酶抑制剂、干扰素等）等多种因素。
指南指出，非选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、普萘洛尔和美托洛尔（选择性肾上腺素能阻滞剂卡维地洛除外）可使TG轻度升高，噻嗪类利尿剂可使TG升高15%左右。
前瞻性队列研究、基因学研究、随机对照研究及萃分析等均证实， TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。
考虑到HTG患者体内有残粒脂蛋白升高，后者很可能具有致动脉粥样硬化作用，目前国内外权威指南均有推荐将非-HDL-C（非-HDL-C=TC－HDL-C）作为ASCVD 及其高危人群防治时调脂治疗的次要目标。
该指标特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已达治疗目标的个体，特别是糖尿病、代谢综合征或慢性肾病伴HTG的患者，这一指标对心血管风险的评估作用优于LDL-C[在LDL-C达标的情况下，应积极控制TG水平，使非HDL-C达目标水平（LDL-C目标值+0.8 mmol/L）] 。
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HTG与高甘油三酯性急性胰腺炎（HTG-AP）
HTG-AP约占所有急性胰腺炎病例的2%-10% ，通常TG＞2000 mg/dL易诱发。不论何种原因的急性胰腺炎患者中，都有可能继发TG水平显著升高，所以分清高甘油三酯血症是急性胰腺炎的原因还是结果至关重要，其因果关系至今令临床医生疑惑。胰腺炎风险随TG水平升高而逐渐增加，但甘油三酯升高水平与胰腺炎的严重程度并不完全相关。
在TG达500 mg/dL时血清甘油三酯水解酶接近饱和，血清甘油三酯会急剧升高，这是预防胰腺炎风险的传统目标，此时建议在改变生活方式和纠正继发因素基础上主要使用降甘油三酯药物。
针对HTG-AP治疗措施主要有：一般治疗（包括禁食、早期液体复苏、胃肠减压、抑制胰酶分泌、镇痛等）、静脉注射胰岛素（0.1-0.3 IU/ Kg/h）、血浆置换等。传统的口服降低甘油三酯的治疗方法作用有限，静脉注射胰岛素和血浆置换对血清甘油三酯的影响较大。
05
HTG综合管理与ASCVD

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图2：高甘油三酯血症治疗流程
■ 强化生活方式干预是基石
减脂：血清甘油三酯比血清胆固醇对体重变化更敏感。即使体重仅下降5% ，血清甘油三酯可明显减少10% ，而其他脂质浓度变化很小。体重每减轻1 Kg ，血清甘油三酯下降约1.5 mg/dL 。对于所有HTG超重患者来说，至少5%-10%的减肥目标是合理的，这将使血清甘油三酯降低约20% 。
改变饮食结构：建议碳水化合物不超过50%-60%[以全谷物、水果和蔬菜等复杂碳水化合物为主，且富含纤维(20-30克/天）] ，饱和脂肪必须限制在总能量摄入的7%以下，增加不饱和脂肪酸摄入。分页标题
运动：规律的有氧运动不仅促进减肥和身体健康，而且可以显著降低餐后甘油三酯（15%-30%），建议每周5天、≥45分钟/天中等强度的锻炼。
饮酒：适量饮酒对正常人的血清甘油三酯影响不大，但慢性酗酒会导致TG显著升高，这类人建议完全戒酒。
■ 药物治疗是坚强后盾
药物选择主要取决于TG升高的程度和心血管整体危险水平。当TG≥5.6 mmol/L时，需立即启动降TG治疗（首选非诺贝特），预防急性胰腺炎；当TG轻中度升高（2.3-5.6 mmol/L）时，应以LDL-C达标（选用他汀类药物）为主要目标；若LDL-C达标，但TG仍≥2.3 mmol/L ，可加用降TG药物（他汀联合非诺贝特）。
主要降脂药物：他汀类（TG 15%- 30%），贝特类（TG 30%- 50%）、ω-3脂肪酸。 ω-3脂肪酸主要成分是鱼油中提取的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），高纯度治疗剂量EPA（2-4 g/d）可使TG 水平降低30%-50% ，可降低ASCVD风险且安全性良好，不过目前国内的ω-3脂肪酸都为保健品，低剂量ω-3脂肪酸降脂作用弱。而另一过气网红——烟酸，由于心血管获益与风险比不佳，已逐渐淡出市场。
联合治疗：由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，目前主流指南多推荐对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。为避免副作用叠加，可采用晨服贝特、晚服他汀方式，不推荐采取非标准的隔天给药方案。初始治疗2-4周内监测肝功能和肌酸激酶，若谷丙转氨酶升高大于3倍正常上限或肌酸激酶大于5倍正常上限时需停药， 2周后复查酯指标正常，慢性肾功能不全（eGFR＜60ml/min/1.73m2）不建议联合使用。
新药速递：反义寡核苷酸药物Volanesorsen已于2019年获准在欧洲用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者， Volanesorsen可减少载脂蛋白C-III产生从而改善FCS患者TG水平，由于存在血小板减少的风险，美国食品和药物管理局并没有批准volanesorsen用于临床。其他如血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）反义寡核苷酸和单克隆抗体（evinacumab）目前正处于临床试验阶段，基因治疗也是跃跃欲试。
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本文首发：医学界心血管频道
本文作者：青歌
责任编辑：董小雯
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