乙肝|从乙肝到肝癌，只有3步！乙肝患者最关心的4个问题都在这里 |肝癌|肝硬化|肝

审阅者:周俭(复旦大学附属中山医院)
作者:腾讯医典肿瘤学编辑组
大部分乙型肝炎患者都对“乙肝表面抗原 (HBsAg) 转阴”抱有热烈的期盼。毕竟， “转阴”意味着乙肝达到了功能性治愈，即肝功能恢复正常、乙肝病毒 DNA 检测阴性，还意味着患者不用再吃药、打针。
另外有研究显示，在全球范围内，乙型肝炎病毒感染是肝癌的主要致病因素[1] 。
假如乙肝“转阴”了，是不是就不用担心肝癌的威胁了呢？近期，香港中文大学的一项研究为我们揭晓了答案[2] 。
研究发现，乙肝转阴后， 50岁以上的人仍然要提防肝癌；而50岁以下的人群中，男性更要当心，而女性相对安全。

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1.乙肝功能性治愈不代表完全没有病毒
在介绍这项研究之前，先要说明什么是“功能性治愈” 。
其实，是否能把乙肝的功能性治愈当作真正治愈来看？国际上仍存在争议。因为所谓的“功能性治愈”者，体内的病毒并未完全清除，存在再次发病的可能性。
我们说的”完全清除病毒” ，是指乙肝病毒 DNA 得到彻底清除，但目前的抗病毒治疗都很难完全清除 DNA 。
所以临床上通常以 5 个指标来判定患者是否达到功能性治愈：肝功能正常、病毒检测阴性、疾病不进展、停药后不易复发、乙肝表面抗原转阴。
2.跨越 16 年追踪 4000 多乙肝转阴患者
从 2000 年 1 月到 2016 年 8 月，香港中文大学的陈力元博士团队跨越了 16 年时间，追踪了 4568 例乙肝表面抗原转阴的乙肝患者[2] 。
在此期间，他们持续监测每位患者的血清标志物和后续罹患肝癌的情况，并分析了患者的性别、年龄等因素与肝癌发生的关联。
在这 4568 名患者中，有 54 人后来出现了肝癌。 1 年、3 年、5 年累积的肝癌发生率分别为0.9%、1.3%、1.5% 。这说明，乙肝转阴后的时间越长，患肝癌的风险越高。
值得注意的是， 50 岁及以下的女性患者（545 人）当中，在 5 年内发生肝癌的几率为 0 。也就是说，年轻的女性患者，在转阴 5 年内几乎不用担心肝癌的发生！
而在 50 岁及以下的男性患者（769 人）、50 岁以上的女性患者（1149 人）、50 岁以上的男性患者（2105 人）中，5 年内累积的肝癌发生率分别为 0.7%、1.0%、2.5% 。
这说明，尽管乙肝表面抗原血清学检查已转为阴性，但有两类患者仍然存在进展为肝癌的风险：一类是 50 岁以上的老年患者，另一类是男性患者。老年、男性是两大独立的危险因素。如果同时占有这两大因素，风险会更高。

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3.为什么肝癌依旧偏爱男性和老年患者？
一直以来，乙肝表面抗原转阴被认为是乙肝最终治疗的理想状态，也被当作是抗病毒治疗的终点。
早前曾有其他研究表明，乙肝表面抗原转阴能使患者罹患肝癌的风险降低[3][4] 。但这次的研究却发现，年龄大于 50 岁的老年人或是男性群体中，这一风险并未被完全消除。
为什么会出现这种情况呢？有研究认为，可能由于是病毒 DNA 整合到宿主基因组中，导致插入突变和基因组不稳定所致[5] 。
也有研究称，这是由于 50 岁以后的患者往往多少存在一些并发症，如白蛋白水平降低、胆红素水平稍高、或谷丙转氨酶水平升高等。这意味着患者在自身清除抗原（也就是乙肝转阴）之前，可能已经遭受了一些肝损伤，从而更易诱发肝癌的发生[6] 。
而肝癌偏爱男性患者，则可能与雄激素的刺激作用和雌激素的保护作用有关[7] 。

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4.对患者来说有怎样的意义？
这项研究告诉我们，乙肝达到“功能性治愈”并不等同于真正治愈。尤其对于年龄大于 50 岁的老年人和所有男性乙肝患者，即便乙肝表面抗原已转阴达到功能性治愈的标准，也依然不能放松对肝癌的警惕。
符合上述情况的人群，应加强对肝癌的筛查监控，以期增加肝癌的早期检出率，为肝癌的治疗争取到最佳时机，进而提高治疗效果。
参考文献
[1]. Chan SL,Wong VW,Qin S,Chan HL.Infection and Cancer:The Case of Hepatitis B[J].J Clin Oncol,2016,34:83-90.
[2]. Yip T C,Chan H L,Wong V W,et al.Impact of age and gender on risk of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance[J].Journal of Hepatology,2017,67(5):902.
[3]. Kim GA,Lee HC,Kim MJ,et al.Incidence of hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients:a need for surveillance[J].J Hepatol,2015,62:1092-9.
[4]. Liu F,Wang XW,Chen L,et al.Systematic review with meta-analysis:development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis B surface antigen seroclearance[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43:1253-61.
[5]. European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2012,57:167-185.
[6]. Levrero M,Zucman-Rossi J.Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma[J].J 17 Hepatol,2016,64:S84-101.
[7]. Yeh S H, Chen P J.Gender disparity of hepatocellular carcinoma: the roles of sex hormones[J].Oncology,2010,78(1):172-179.
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