药明在线|抵消阿尔茨海默病遗传风险，科学家从保护基因中找到防治新目标

▎药明康德内容团队编辑
多年来，阿尔茨海默病的疗法挑战重重，而且大多靶向β淀粉样蛋白（Aβ）——Aβ的异常沉积是阿尔茨海默病的重要病理特征。近日，从发病机理中更源头的遗传风险出发，来自瑞典隆德大学（Lund University）的一支研究团队找到了防治阿尔茨海默病的另一个方向。
根据他们发表在《美国医学会杂志-神经病学》的论文，在携带APOE4这一阿尔茨海默病高风险基因的人群中， APOE2基因也许可以防止Aβ的积累。
截图来源：JAMANeurology
在阿尔茨海默病遗传因素中， APOE基因大名鼎鼎。它有3个最常见的版本，其中APOE4是已知最强的单基因风险因素。约2/3阿尔茨海默病患者都是APOE4携带者。过去几十年的研究发现，携带1个APOE4等位基因，患阿尔茨海默病的风险就是其他人群的3倍多；如果两个等位基因上都是APOE4 ，风险则飙升近10倍。相反，如果拥有的是APOE2这个版本，则有减少或延缓阿尔茨海默病发病的保护作用。最常见的APOE3不明显影响发病风险。
但是，在携带APOE4的个体中， APOE2是否仍有保护作用？这个问题却一直难以回答。因为同时携带APOE2和APOE4的人少之又少。
这项横截面分析中，研究人员分析了4432名无认知障碍的老年人群的数据，这些受试者平均71.3岁， 59.4％为女性，平均受教育年限为16.6年。重要的是，他们的APOE基因信息都已知，其中115人同时携带了APOE2和APOE4 ，有1295人同时携带了APOE3和APOE4 。
他们接受了大脑PET扫描，其中34.1%的人Aβ水平为阳性。结果发现，在APOE4携带者中， APOE2与Aβ的整体水平，以及年龄依赖性水平的降低都有关联。相较于同时携带APOE3和APOE4的人群，同时携带APOE2和APOE4的人群中，随着年龄增加， Aβ积累的速度减缓了一半多。
此外，在各基因型中， Aβ水平和认知评分的关联没有明显差异。但APOE4携带者与非携带者相比，认知功能的差距完全可以由Aβ水平的增加来解释。作者之一，隆德大学Niklas Mattsson-Carlgren博士解释， “这提示， APOE4介导但与Aβ无关的任何机制，都不会明显促进阿尔茨海默病早期阶段的认知能力下降。 ”
整体来看，研究结果表明，对于APOE4携带者， APOE2对于Aβ积累确实具有保护效应。研究团队提出， “如果一种疗法可以模仿APOE2的生化特性，也许就有望减缓APOE4携带者的Aβ积累以及阿尔茨海默病发生发展的速度。 ”这一策略代表了潜在早期治疗方案，因为许多APOE4携带者在中年早期就会开始积累Aβ 。

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期待对阿尔茨海默病遗传因素的更深入理解，可以早日转化为疗法，为高危人群和患者提供防治选择。
参考资料：
[1] Insel PS, et al., (2020). Association Between Apolipoprotein E ε2 vs ε4, Age, and β-Amyloid in Adults Without Cognitive Impairment. JAMA Neuro, DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.3780
[2] Another Alzheimer’s Target?. Retrieved October 15, 2020, from https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/89078
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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