乳腺癌位居女性恶性肿瘤的首位 ， 尽管经过正规的术后辅助治疗 ， 仍有三分之一的患者会进展为晚期复发转移的乳腺癌 。 而骨骼是乳腺癌最常见的转移部位之一 ， 常引起骨痛、高钙血症以及病理性骨折、脊髓压迫、骨手术和骨放疗等骨相关事件（SRE） ， 严重影响患者的生活质量和生存时间 。 已有研究显示 ， 核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂地舒单抗较唑来膦酸 ， 可有效延缓乳腺癌骨转移患者首次发生SRE的时间 ， 并显著降低后续再次发生SRE的风险 。
2012年9月 ， 一项发表在《癌症》（Cancer）杂志的研究对比了唑来膦酸和地舒单抗对晚期乳腺癌骨转移患者疼痛的疗效差异 ， 本文梳理解读了研究内容 ， 以期为临床实践提供更多思路 。


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殷咏梅 教授
主任医师 ， 博士生导师
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
研究概述
1 研究方法
这项国际性随机化、双盲、双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究 ， 纳入了经影像学证实的乳腺癌骨转移患者 ， 随机分为地舒单抗组（地舒单抗120 mg皮下注射每月1次；安慰剂静脉注射每月一次）和唑来膦酸组（唑来膦酸4 mg静脉注射每月1次；安慰剂皮下注射每月1次） 。 在入组基线状态和随后的每个月均使用简明疼痛评估量表-短表（BPI-SF）来评估患者的疼痛程度和疼痛对日常活动的影响 ， 并使用AQA量表评估止痛药物的使用情况 。
2 研究结果
2006年4月至2007年12月 ， 研究共纳入2046例患者（地舒单抗组1026例；唑来膦酸组1020例）；患者从确诊为乳腺癌骨转移至入组的中位间隔时间为2个月；入组患者中激素受体阳性者占比分别为约71%（唑来膦酸组）和72%（地舒单抗组）；约33%的患者在入组时已出现SRE；研究的中位随访时间为17个月 。
结果显示 ， 和唑来膦酸相比 ， 地舒单抗对于疼痛程度的加重有进一步延迟的趋势 。 同时 ， 对于基线状态没有或者仅有轻度骨转移疼痛的患者（图1） ， 与唑来膦酸相比 ， 地舒单抗组疼痛进展至中重度的中位时间延迟了近4个月（9.7个月对5.8个月；HR 0.78 ， 95% CI 0.67-0.92 ， P＝0.0024） 。 两组有相似的疼痛改善时间 。


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图1 基线状态没有或者仅有轻度骨转移疼痛的患者经治疗后进展至中重度疼痛的时间
在疼痛对日常生活的干扰方面 ， 地舒单抗对总体疼痛干扰进展的延迟有优于唑来膦酸的趋势 。 同时 ， 对基线时无疼痛或仅有轻微疼痛的患者（图2） ， 地舒单抗与唑来膦酸相比 ， 在延迟疼痛对日常活动、情感以及总体的干扰都有更优的趋势 。


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【|地舒单抗再添循证证据，殷咏梅教授谈乳腺癌骨转移的疼痛管理】
图2 基线状态没有或者仅有轻度骨转移疼痛的患者 ， 至疼痛对日常活动的干扰、对情感的干扰以及总体干扰三方面的进展时间
地舒单抗组从不使用或使用低镇痛药物到转向使用强阿片类药物的患者比例要少于唑来膦酸组 ， 对于基线状态不使用或少量使用止痛药物的患者（图3） ， 唑来膦酸组患者转向使用强阿片类止痛药物的中位时间为29.5个月 ， 地舒单抗组尚未达到（HR 0.90 ， 95% CI 0.75-1.08 ， P＝0.27） 。分页标题


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图3 不使用或使用低镇痛药物到转向使用强阿片类药物的患者比例
3 研究结论
地舒单抗与唑来膦酸相比 ， 能显著推迟晚期乳腺癌骨转移疼痛加重及疼痛对生活干扰的进展 ， 并延迟首次使用强阿片类镇痛药的时间 。
专家点评
结合“健康中国2030”核心理念 ， 建立以患者为中心的“全程、全方位管理”多学科协作模式已成为晚期肿瘤患者的治疗策略 ， 除了肿瘤的治疗 ， 营养的支持、疼痛的管理、生活质量的优化等都是多学科团队需要关注的重点问题 。 晚期乳腺癌患者发生骨转移时 ， 因骨转移灶内破骨细胞功能异常活跃 ， 使骨质溶解和骨转移灶肿瘤微环境的酸化增加 ， 导致疼痛 ， 严重影响了患者的生活质量和预后 。 近年来 ， 随着与国外更多的交流合作 ， 治疗理念的完善 ， 在晚期肿瘤患者的管理方面 ， 越来越强调疼痛的科学有效管理 ， 当前已有相关共识和指南的发布 ， 意在探索有效的治疗手段 。
研究显示 ， RANKL抑制剂地舒单抗较唑来膦酸 ， 具有延缓SRE发生时间 ， 降低多次SRE发生风险等优势 ， 已成为治疗晚期乳腺癌骨转移的有效治疗手段 。 本研究比较了这两种药物对疼痛的改善情况 ， 结果显示 ， 地舒单抗能显著推迟晚期乳腺癌骨转移疼痛加重及疼痛对生活干扰的进展 ， 并延迟首次使用强阿片类镇痛药的时间 。 需要注意的是 ， 研究中患者从确诊为乳腺癌骨转移至入组的平均间隔时间为2个月 ， 因此研究结论更能说明新确诊的乳腺癌骨转移患者的情况 。
总结这项研究 ， 一方面 ， 地舒单抗治疗乳腺癌骨转移患者疼痛的改善对晚期患者的生活质量有着举足轻重的作用 ， 另一方面 ， 这一改善再次提示地舒单抗具有优越的抑制破骨细胞的形成和功能的疗效 。 期待其尽快在我国获批用于乳腺癌骨转移患者的治疗 ， 从而造福更多患者 。