21世纪经济报道|2020年诺贝尔生理学或医学奖授予三位发现丙肝病毒的科学家：让治愈成真

发现一种“可治愈”的病毒。
2020年10月5日， 2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓， Harvey J. Alter, Michael Houghton and Charles M. Rice三位科学家因发现因发现丙型肝炎病毒而共同获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。

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据诺贝尔奖官方给出的陈述， “今年的诺贝尔奖被授予为抗击血源性肝炎做出决定性贡献的三位科学家。血源性肝炎是一种主要的全球健康问题，会导致世界各地的人罹患肝硬化和肝癌。 ”
哈维·奥尔特(Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和查尔斯·m·赖斯(Charles M. Rice)的重大发现导致了一种新病毒——丙型肝炎病毒的鉴定。在他们的工作之前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒的发现是重要的进展，但大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭示了其余慢性肝炎病例的原因，并使验血和新药物成为可能，从而挽救了数百万人的生命。

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哈维·奥尔特于1935年出生于纽约。他在罗切斯特大学医学院获得医学学位，并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科训练。 1961年，他加入美国国家卫生研究院(NIH)担任临床助理。他在乔治敦大学待了几年， 1969年回到NIH ，加入临床中心的输血医学系，担任高级研究员。

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迈克尔·霍顿出生于英国。 1977年，他在伦敦国王学院获得博士学位。 1982年，他加入了g.d. Searle & Company公司，之后转到加利福尼亚州埃默里维尔的Chiron公司。他于2010年迁往加拿大阿尔伯塔大学，现为加拿大病毒学卓越研究主任及阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学教授，并兼任李嘉诚应用病毒学研究所所长。

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查尔斯·m·赖斯1952年出生于萨克拉门托。 1981年，他在加州理工学院获得博士学位，并在1981-1985年期间接受博士后培训。 1986年，他在圣路易斯的华盛顿大学医学院建立了自己的研究小组，并于1995年成为全职教授。自2001年以来，他一直是纽约洛克菲勒大学的教授。 2001年至2018年期间，他担任洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学和执行主任，目前仍在该中心工作。
肝炎——对人类健康的全球性威胁
肝脏炎症，或肝炎，是希腊语中肝脏和炎症的合成词，主要是由病毒感染引起的，尽管酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因。
在20世纪40年代，很明显有两种主要类型的传染性肝炎。
第一种叫做甲肝，通过污染水或食物传播，一般不会对病人产生长期影响。第二种类型通过血液和体液传播，威胁更大，因为它可以导致慢性疾病，发展为肝硬化和肝癌。
这种类型的肝炎是潜伏性的，因为在出现严重并发症之前，健康的人可能会悄无声息地感染多年。血源性肝炎的发病率和死亡率很高，每年在世界范围内造成100多万人死亡，使其成为与艾滋病毒感染和结核病相当的全球健康问题。

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肝炎有两种主要形式。一种是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病，通过受污染的水或食物传播。另一种是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒(今年的诺贝尔奖)引起的。这种血源性肝炎通常是一种慢性疾病，可发展为肝硬化和肝细胞癌。分页标题
一种未知的传染因子
对传染病进行成功干预的关键是确定病原体。在20世纪60年代， Baruch Blumberg确定一种血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的，这一发现导致了诊断测试和有效疫苗的发展。
在费城工作的生物学家Baruch Blumberg发现人类肝炎病毒引起的慢性郁积性炎症也可以致癌。 70年代，他发现了一种新病毒颗粒，即乙型肝炎病毒（HBV）。 HBV感染可表现出无症状感染或急性肝炎，再到肝脏的慢性硬化，进而可能发展成为肝癌。
由于这一发现，布隆伯格于1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
后来的故事大家都知道了，实验证明， HBV是一种活的致癌物，可以从一个宿主传播到另一个宿主。也可以导致未硬化的肝患癌，所以也被认为有直接致癌作用。
布隆伯格是一个实用主义者，他速速带领团队开发了HBV疫苗，大幅降低未感染者的易感性，创立了从病因到预防的关键环节。
当时，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的哈维·j·奥尔特(Harvey J. Alter)正在研究输血患者的肝炎发病率。尽管对新发现的乙肝病毒的血液检测减少了输血相关肝炎的病例， Alter和他的同事令人担忧的证明了大量的病例依然存在。在此期间，也发展了对甲型肝炎病毒感染的检测，很明显，甲型肝炎不是这些不明病例的原因。
许多接受输血的人由于一种未知的感染源而发展成慢性肝炎，这是一个令人极为关切的问题。 Alter和他的同事们发现，这些肝炎患者的血液可能会把这种疾病传染给黑猩猩，而黑猩猩是除了人类之外唯一易感的宿主。随后的研究还表明，未知的感染源具有病毒的特征。 Alter的系统研究以这种方式定义了一种新的、独特的慢性病毒性肝炎。
这种神秘的疾病后来被称为“非a、非b”型肝炎。
丙型肝炎病毒的鉴定
识别这种新型病毒现在是当务之急。所有传统的病毒搜索技术都得到了应用，但尽管如此，该病毒还是在十多年的时间里逃脱了分析。
在制药公司Chiron工作的Michael Houghton承担了分离病毒基因序列所需的艰巨工作。霍顿和他的同事从一只被感染的黑猩猩的血液中发现的核酸中收集了一组DNA片段。
这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组，但研究人员预测，一些片段可能来自这种未知的病毒。假设肝炎患者的血液中含有抗病毒抗体，研究人员利用患者的血清来鉴定编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段。
经过全面的搜索，发现了一个阳性的克隆。进一步的研究表明，该克隆来自一种新的属于黄病毒家族的RNA病毒，被命名为丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗体的存在强烈暗示了这种病毒是缺失的病原体。

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哈维·奥尔特(Harvey J. Alter)对输血相关性肝炎的系统研究表明，一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因。迈克尔·霍顿(Michael Houghton)使用了一种未经验证的策略，分离了一种名为丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因组。 Charles M. Rice提供了最终的证据，表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。
丙型肝炎病毒的发现是决定性的。但是这个谜题的一个关键部分却被遗漏了:单是病毒就能导致肝炎吗?为了回答这个问题，科学家们必须调查克隆的病毒是否能够复制并导致疾病。
华盛顿大学圣路易斯分校(Washington University in St. Louis)的研究员查尔斯·m·赖斯(Charles M. Rice)和其他研究RNA病毒的小组注意到，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要。 Rice还在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制。通过基因工程，水稻产生了丙型肝炎病毒的RNA变异，其中包括新定义的病毒基因组区域，不存在失活基因变异。当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏时，在它们的血液中检测到了病毒，并观察到了与患有慢性疾病的人类相似的病理变化。这是最后的证据，证明丙型肝炎病毒单独可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例。分页标题
获得诺贝尔奖发现的意义
诺贝尔奖获得者的发现丙型肝炎病毒在持续的对抗是一个里程碑式的成就病毒性疾病。由于他们的发现，高度敏感的血液检测病毒可以和这些本质上消除输血后肝炎在世界的许多地方，大大改善全球健康。他们的发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速开发。历史上丙型肝炎第一次被治愈，为根除世界人口中的丙型肝炎病毒带来了希望。为了实现这一目标，将需要国际努力促进血液检测和在全球提供抗病毒药物。
这三位诺贝尔奖得主的发现使得敏感血液测试的设计成为可能，从而在世界上很大一部分地区消除了输血传播肝炎的风险。这一突破也使能够治愈该病的抗病毒药物的开发成为可能。丙型肝炎仍然是一个主要的全球卫生问题，但现在存在消除该疾病的机会。

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肝炎药物的开发
我国是肝炎大国，以肝癌为例，中国的肝细胞癌占了全球50％的病例，而慢性乙型肝炎病毒感染是中国肝癌的主要病因，约85%肝癌患者携带乙型肝炎病毒感染标志。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒HBV所引起、以肝脏为靶器官、可引起多器官损伤的传染病。俗称的“大三阳”、“小三阳”都是乙型肝炎的表现，由于抗原或抗体的不同，可能会有不同的临床表现，但是都可以归结为由乙型肝炎病毒所引起的慢性肝病。
慢性乙肝是一种慢性、严重、进展性的疾病，肝脏在长期慢性感染中，会变成肝硬化、失代偿，最后导致肝脏肿瘤，甚至死亡。乙肝主要有几大传播途径，母婴传播、血液传播、性传播或其他途径，比如纹身。
近20年来，肝病领域发生了翻天覆地的变化，一个标志性事件是丙肝可以治愈，但乙肝仍旧不行。因为现在所用的很多药物，主要作用都是抑制病毒、缓解肝脏疾病，但达不到清除的目的。
慢性乙肝虽然很难治愈，但是好控制也好预防。迄今为止，接种乙肝疫苗仍是预防HBV感染的最有效方法。目前，我国在新生儿及儿童乙肝免疫接种方面取得了瞩目成就，低龄幼儿发病率很低，但20-40岁的中青年乙肝发病率相对较高，相关研究显示：5岁以下的低龄儿童发病率很低；但儿童和青少年随着年龄增长，乙肝发病率有所递增。
WHO提出“2030年消除慢性乙型肝炎”的目标，而乙肝疫苗的普及，将是达到这个目标的重要手段。 2018年数据显示，在1-29岁人群中，乙肝感染率只有2.64% ， 5岁以下儿童当中是0.32% 。上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科主任医师许洁说， “现阶段，我国免疫策略是保持新生儿优先接种乙肝疫苗，同时在儿童当中进行查漏补种，并且把目光放到了成年人身上。考虑到我们国家慢性乙肝的流行率实际上仍然比较高，提升公众对于成人免疫的正确认知十分必要。 ”
而丙肝的治疗则有了更为革命性的进步。
丙型肝炎是中国第四大常见传染病，目前约有1000万感染者；据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒（HCV）感染率约为2.8% ，约1.85亿人，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。
丙型肝炎病毒主要有6种基因型及多种亚型，各种类型HCV所采取的治疗手段不尽相同，目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。
根据中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会2015年发布的《丙型肝炎防治指南》， HCV1b和2a基因型在我国较为常见，其中56.8%是1b型，其次为2型（24.1%）和3型（9.1%）， 6型相对较少（6.3%），主要在南方地区。
“不同地区有显著差异，我们在南疆地区也发现有4型感染者。 ”中国工程院院士、北京大学医学部庄辉院士曾介绍，根据世卫组织在2016年提出的，要在2030年消除病毒性肝炎严重的公共卫生威胁，乙肝、丙肝诊断率要达到90% ，治疗覆盖率达到80% ，新发病率降低90% ，治疗后肝硬化、肝癌发生和死亡率降低65% ，还有很大差距。分页标题
“但目前丙肝治疗形势很好，我国批了好几个新药。 ”庄辉院士表示， “药物选择的特点，第一要高效，可以覆盖所有基因型；第二，安全性、耐受性要好，不良事件发生率低；第三使用方便，丙肝药物与其他药物的相互作用要少；第四是适用人群广泛，对特殊、难治的病人都有效。 ”
根据上述指南，我国HCV基因1型、2型、3型及6型病例，占所有丙型肝炎病毒病例的96% ，而目前接受治疗的丙型肝炎病毒患者不到1% 。
【21世纪经济报道|2020年诺贝尔生理学或医学奖授予三位发现丙肝病毒的科学家：让治愈成真】北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心主任王贵强教授此前表示，目前我国治疗HCV感染主要仍是干扰素+利巴韦林方案，且存在部分患者应答率较差、耐受性不佳、疗程较长且安全性较低等情况。
干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制。
而索磷布韦片等丙肝直接抗病毒药物（DAA）的上市被认为是治疗HCV的转折点，此类药物可口服，疗程较短，绝大部分患者能治愈。
2014-2015年间，新一代直接抗病毒药物的上市，快速拉动了全球丙肝药物市场的大幅提升，吉利德、艾伯维、BMS、强生和默沙东的销售在这期间都实现了稳步扩张。
原因之一是高昂的单价。索磷布韦 Sovaldi在美国的上市价格高达84000美元/疗程（12周），每片药折合1000美元，德国66000美元/疗程，英国57000美元/疗程；除了在印度政府强制的专利许可下， Sovaldi在印度卖出了大约每片10美元的价格，且在印度强悍的仿制药环境下， Sovaldi在印度的价格可能还会持续走低。
2016年6月28日， FDA批准了Gilead的Epclusa上市，是首个获批治疗全部6种基因型HCV感染的药物。而在当年发布截至6月30日的半年报中， Epclusa营收6400万美元，也就是说其上市2天就卖出了6400万美元， Epclusa在2016年全球销售额达到17.52亿美元，令市场叹为观止。
由于丙肝药物是“治愈型”市场，随着患者的治愈率提高，市场逐年萎缩。由于丙肝新药的治愈率高达95% ，意味着被治愈的患者越多，药物市场规模会越来越小。在全球丙肝药物市场充分竞争环境下，各家的销售业绩也在2016年开始下滑。丙肝药物组合“王者”吉利德在2016年创下丙肝药物销售神话之后，近年来HCV业务收入持续萎缩。
从2017年开始，国内陆续批准了多款DAA药物上市，加上2019年医保谈判，大大提升了中国患者的可及性。
“丙肝药的谈判经历了两个多小时，应该是此次谈判中用时最长的品种，一般一个产品是半小时。 ” 2019年12月9日，在参加医保谈判之后，时任吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆对21世纪经济报道表示， “我相信这是国家医保局乐见的结果，政府有很大的意愿促成双方达成一致。谈判过程设计得非常科学、严谨、公平、公正、公开。 ”
此次国家医保谈判共涉及150个药品， 119个新增药品有70个谈判成功，包括52个西药和18个中成药，价格平均降幅60.7% 。三种丙肝治疗用药降幅平均在85%以上，肿瘤、糖尿病等治疗用药的降幅平均在65%左右。 31个续约药品有27个谈判成功，价格平均降幅为26.4% 。
能治愈丙肝的口服药首次进入目录。调整前，医保目录内只有一种采用干扰素方式的治疗方案，治疗时间长达1年、治愈率只有50%左右。调整后， DAA类丙肝药物用药时间约12周、98%的治愈率、全口服。
此次丙肝药物谈判涉及六种药品四家企业，分别是吉利德、默沙东、艾伯维三家跨国药企和中国企业歌礼制药。
谈判结果为吉利德的丙通沙（索磷布韦维帕他韦）、夏帆宁（来迪派韦索磷布韦），默沙东的择必达（艾尔巴韦格拉瑞韦片）以平均降幅85%进入国家医保乙类目录，协议有效期为2020年1月1日至2021年12月31日。艾伯维和歌礼出局。分页标题
央视随后公布了当时的“竞争性”谈判过程：四家企业在现场直接测算报价，每一片药品的报价要精确到小数点后两位。 20分钟后，企业给出最后报价，谈判组在监督组监督下公布报价。按照规则，如果企业报价都在医保支付意愿内，按报价由低到高选取两家入选；如果都在支付意愿外，则需要第二轮报价。
对于此次谈判，国家医保局认为， “鉴于6个丙肝用药普遍疗效显著、治疗效果相当且价格昂贵，依靠药物经济学测算和常规准入谈判难以引导企业将价格降至合理范围，我们创造性引入竞争性谈判方式，仅允许2个全疗程费用最低的药品进入目录，且承诺2年内不再纳入新的同类药品，引导企业充分竞争。通过竞争性谈判，企业报价大幅下降，达到了预期目标。 ”