消化疾病|利福昔明-α与肝性脑病(HE)缘何“天造地设” |肝硬化|

肝性脑病（HE）是一类复杂的神经精神综合征，可发生于急性或慢性重度肝功能损害患者中，表现为意识、性格和智能障碍、神经肌肉活动改变以及脑电图异常。肝硬化患者中亚临床HE（隐匿性HE）的发病率高达80% ，其中大约30-45%的患者发展成显性HE 。显性HE需要频繁住院治疗，重症病例可能昏迷或死亡，是肝硬化患者死亡的独立预测因素之一， 1年和3年生存率分别约为50%和25% 。
目前，共同观点认为，氨中毒是肝性脑病发生机理的中心环节。当发生肝硬化等疾病时，肝脏的解毒能力下降，血液中的氨等毒性物质经”门-体侧支循环”直接进入体循环，透过血脑屏障进入大脑，干扰神经系统的能量代谢及神经递质的形成，导致一系列神经精神症状出现。
主要处方药物有两类：非吸收性双糖（主要包括乳果糖和乳糖醇）和抗生素（主要包括新霉素、巴龙霉素、甲硝唑、氨苄西林，最近使用利福昔明）。非吸收性双糖常被视为肝性脑病的主要治疗药物，但其对照研究提供的疗效证据不充分；相反，对照研究结果表明抗生素在改善肝性脑病症状方面优效于非吸收性双糖。
自从1950年以来，己有几种此类抗生素问世，代表药物有新霉素、巴龙霉素、甲硝唑、氨苄青霉素，最新一代是近30年来FDA批准的唯一可用于治疗肝性脑病的药物利福昔明。
利福昔明具有多种晶体结构，目前已发现利福昔明的5种晶型，即利福昔明-α、-β、-γ、-δ和-ε型。晶型不同，吸收率相差最高达400多倍。

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利福昔明-α是一种不易吸收且仅在胃肠道发挥局部作用的药物，可在胃肠道粘膜中达到较高浓度，具备四大特性：
1、抗菌活性：

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利福昔明抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌、革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌有高度抗菌活性；局部针对肠道病原体，耐药性和全身不良反应小，安全性高。
2、抗炎活性：
通过保护上皮功能（如限制细菌移位）抑制肠道和全身炎症反应；可减少结肠粘膜先天免疫效应细胞；通过下调促炎因子的表达发挥直接抗炎作用。
3、诱导肠道微生态正向调节的潜力：
利福昔明调节肠道微生态并刺激有益菌的生长，包括乳酸杆菌，减少产氨结肠细菌，保留了肠道微生态的多样性。尽管肠腔内高浓度及广谱抗菌，但利福昔明对肠道微生物产生的影响很小。
4、低耐药性
利福昔明不被吸收，因此不可能在其它器官中进行耐药菌株的筛选，而利福昔明的耐药基因位于染色体上，因此也不会转染给其它细菌。肠道中高浓度的利福昔明不利于耐药菌株的筛选，在治疗结束后，耐药菌株由于不稳定且无法在胃肠道内定植而消失，所以，利福昔明治疗不会诱导有临床意义的细菌耐药。
截止2017年5月，已有297篇文献， 50个综述证实利福昔明治疗HE安全有效， 2012年FDA批准利福昔明用于HE的治疗，推荐剂量一般为1200 mg/d。
在显性肝性脑病患者中评价利福昔明的最重要研究中，最值得关注的两项研究是Juan Rodés Teixidor教授（巴塞罗那）开展的双盲多中心西班牙研究和Roger William教授（伦敦）开展的双盲多中心UK研究，前者对利福昔明和非吸收性双糖乳糖醇进行了比较，后者对3种不同剂量利福昔明的作用进行了评价。
根据Rodes等人研究统计学分析结果表明，利福昔明在改善HE疗效指数（最直接、最重要的疗效指数）、降低血氨水平和EEG正常化方面的疗效显著优效于乳糖醇。二者的治疗耐受性相当，均良好。作者得出结论，在治疗肝性脑病时应考虑选择非吸收性抗生素利福昔明。分页标题
在Williams等人开展的研究中，经利福昔明治疗后，患者的临床状态较基线发生了统计学显著改善。在各给药方案中，利福昔明的耐受性均良好。基于利福昔明的上述直接有利证据以及文献中已有的大量数据， R. Williams教授在其发表于新英格兰医学杂志上的基本评述中将利福昔明列为有价值的肝性脑病治疗药物之一（Riordan S.M. and William R. 1997; 337:473-9）。
●2013年中国肝性脑病诊治共识意指出，利福昔明-α晶型被英国FDA批准用于治疗肝性脑病，可有效维持肝性脑病的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善轻微型肝性脑病。我国批准剂量为400mg／次，每8h口服1次[1 a ， B] 。
●EASL/AASLD（欧洲肝脏研究学会/美国肝病研究学会）于2014年联合发布了HE管理指导原则。其中提到，利福昔明是乳果糖用于预防显性肝性脑病OHE复发时一种有效的添加治疗（I级证据， A级建议）；推荐利福昔明作为乳果糖的一种添加药物，用于肝性脑病发作后复发的预防（I级证据， A级推荐）。
●欧洲肝脏研究协会EASL肝硬化失代偿期患者管理的临床实践指南提到，策略上通过口服抗生素（如：利福昔明）治疗肠-肝轴失调。
【消化疾病|利福昔明-α与肝性脑病(HE)缘何“天造地设”】综上所述，肝性脑病是肝硬化常见并发症，致死率高，应当积极治疗。利福昔明-α具有独特的肠内作用机制，可降低肠道细菌负荷（减少产氨），调节肠生态，逆转轻微型肝性脑病，治疗和预防肝性脑病，改善生活质量，是近30年来FDA唯一批准的可用于治疗肝性脑病的药物。