微生物|药物是否有疗效，肠道微生物有发言权！肠道菌群|肠道排

出品：科普中国
制作：任虹（北京工商大学）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
人生病时，吃药就是我们缓解与治疗病痛最常选择的手段。但有时我们会发现，对别人有效的药物对自己似乎没有什么疗效。医生常常会这样解释：“每个人的个体情况不同，药物疗效会有差别” 。
那么，个体情况不同究竟是指什么？到底为什么会出现这种现象呢？

越来越多的研究发现，药物是否有效，或许与我们的肠道微生物有关。小小的微生物真的有如此大的能耐？下面就让我们一起了解一下神奇的肠道微生物。

认识肠道微生物
肠道微生物是指栖息寄居在人类肠道内的微生物群落的总称。肠道是一个多元化的充满活力的微生态系统，数以亿计的微生物互相依存、互相制约，在质和量上形成一种生态平衡，是人体内最重要的一种外环境。
肠道微生物种类丰富，据推测有1000余种，其中，约90%属于拟杆菌门和厚壁菌门。不仅如此，肠道微生物的数量也十分巨大，成年人的肠道微生物数量约为100万亿，超过人体体细胞的10倍左右。成年人肠道微生物的质量约为1.2-1.5千克，接近人体肝脏的质量。
【微生物|药物是否有疗效，肠道微生物有发言权！】

△图源：veer图库
需要注意的是，每个人的肠道微生物菌群都是独一无二的，即使是同卵双胞胎也各不相同。这是因为，肠道微生物的组成、种类、数量及其稳定性受多种因素影响，包括遗传基因、分娩方式、性别、饮食结构、生活环境、身体健康状况等。
胎儿在子宫内时，处于相对少菌或无菌状态。出生后，与外界接触几小时就会有细菌定植于肠道，粪便中也会出现肠杆菌和肠球菌。 24-48小时后，粪便中逐渐出现双歧杆菌、类杆菌等多种微生物。随着婴儿月份增大，各种微生物菌群、数量逐渐增多，成年后最终形成一个复杂而稳定的微生态系统。
健康成年人的肠道微生物菌群的种类、数量相对恒定。随着年龄的增大，肠道微生态稳定性也会逐渐变差，这也是老年人易患各种疾病的原因之一。
种类丰富、数量巨大的肠道微生物为人体机能的正常运转提供了保障，那么，它是如何影响药物的疗效的呢？
药物是否有效，肠道微生物有发言权!
肠道是人体主要的消化吸收场所，也是最大的排毒免疫器官，在维持人体免疫防御中发挥着重要的作用，肠道内丰富的微生物群也会影响肠道发挥作用。
首先，肠道微生物能提前代谢掉药物，让药物不能到达“目的地” 。
研究发现，肠道微生物能够代谢掉治疗帕金森的药物。帕金森病与大脑中多巴胺能神经细胞变性死亡有关，大多帕金森病与神经系统老化相关。
目前，治疗帕金森病的主要药物是左旋多巴（L-dopa）。左旋多巴在经小肠吸收后会进入血液，之后透过血脑屏障进入大脑，在脑内L-酪氨酸脱羧酶作用下转变为多巴胺，发挥多巴胺替代治疗的效果，从而缓解相应的症状。
但在临床研究发现，左旋多巴对部分患者并没有展现出明显疗效。在多数患者体内，有1%~5% 药物能够真正送达大脑起作用，部分患者在服用药物后，左旋多巴都未能进入大脑，药物在肠道内就被代谢为多巴胺，而在脑外的多巴胺可能引发严重的胃肠道窘迫、心律失常等副作用，不仅导致药物完全失效，甚至对人体带来危险。

△图片来源：自制
加州大学旧金山分校科研团队通过研究肠道微生物与左旋多巴药效的相关性，发现药物失效的患者肠道中粪肠球菌（Enterococcus faecalis）丰度明显高于有疗效患者。这类粪肠球菌能产生一种脱羧酶，可将左旋多巴脱羧生成多巴胺，新生成的多巴胺又被降解为更小分子，最终将左旋多巴完全代谢掉。当用抗生素杀灭粪肠球菌后，可明显改善左旋多巴对患者的疗效。可见，患者的肠道微生物影响着左旋多巴的疗效。
其次，肠道微生物可能让药物丧失活力，没法“使力” 。
吉西他滨（Gemcitabine）是一种胞嘧啶衍生物，化学名称为2,2′-双氟胞嘧啶核苷，是一种细胞周期特异性代谢类抗肿瘤药物，吉西他滨的活性代谢物吉西他滨二磷酸（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸（dFdCTP）能掺入到肿瘤细胞的DNA分子中，阻止DNA复制，从而阻止肿瘤细胞增殖。临床上用于治疗胰腺癌、乳腺癌、结肠癌等恶性实体瘤。

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△图片来源：自制
芝加哥大学科研团队发现，如果患者肠道中存在γ-变形菌（大肠杆菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革兰氏阴性菌），吉西他滨的治疗效果就非常不好。深入的研究发现，这些γ-变形菌能产生一种活性酶，在肠道中将吉西他滨转变为非活性形式，导致药物失效。而当给患者服用杀灭γ-变形菌的药物后，治疗效果会得到改善。

△图片来源：自制
此外，肠道微生物还会影响癌症患者的免疫疗法。
免疫疗法，即通过药物增强患者自身的免疫能力来消灭肿瘤细胞， PD-1/PD-L1抗体药就是其中一种。免疫细胞上有一种蛋白PD-1（programmed death 1 ，程序死亡分子1），肿瘤细胞会产生相应的配体分子，即PD-L1（programmed death Ligand 1 ，细胞程序死亡配体1），这两种分子相互结合后产生一种分子信号，该信号会降低免疫细胞的活性，从而减弱免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤就是利用这种方式隐蔽自己，得以生存。
因此，如果能想办法阻断PD-1与PD-L1之间的结合，就能避免它们结合后对免疫细胞的影响，这就是PD-1/PD-L1抗体药的作用。这些抗体药能够与免疫细胞的PD-1蛋白或肿瘤细胞的PD-L1分子结合，从而使PD-1无法与PD-L1结合，这就有效阻断了肿瘤细胞对免疫细胞的“蒙蔽” ，使免疫细胞保持活性，杀灭肿瘤细胞。

△图片来源：Michael Konomos/埃默里大学医学院
PD-1/PD-L1抗体药为肿瘤治疗带来了前所未有的变化，但临床治疗中， PD-1/PD-L1抗体免疫疗法对25%的患者有明显疗效。美国MD安德森癌症中心研究团队揭秘了其中原因，他们发现，肿瘤患者的肠道菌群组成和PD-1/PD-L1抗体免疫疗法的效果之间存在显著关联。通过分析79名黑色素瘤患者的肠道菌群构成，研究人员发现PD-1/PD-L1抗体疗法响应较好的患者肠道菌群中，长双歧杆菌、粪肠球菌和产气柯林斯菌等菌种的丰度较高，这些菌群可激活免疫系统，助力药物发挥作用。动物实验证实，若给患黑色素瘤的无菌小鼠移植这些患者的粪菌，可明显增强PD-1/PD-L1抗体的疗效，提高免疫细胞的应答，改善小鼠肿瘤的控制。

△图片来源：图虫创意
每个人的肠道微生物菌群存在差异，通过研究药物和肠道微生物之间的相互作用，分析药物的毒性和疗效，对症对人用药，才能达到理想疗效。目前，美国、中国、欧盟国家、日本等十几个国家已投入巨资开展了“人类微生物组计划”（Human Microbiome Project ， HMP），目的就是绘制人体不同器官中微生物基因组图谱，解析微生物菌群结构变化对人类健康的影响，研制开发新型的高效、低毒药物。相信通过更进一步的研究，科学家们能够揭示人体机能与肠道微生物之间的奥秘，保障人类健康。