国际肝病|J Hepatol：新机制—肝细胞焦亡和炎性小体颗粒释放诱发星状细胞活化和肝纤维化

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Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis
Susanne Gaul, Aleksandra Leszczynska, Fernando Alegre, Benedikt Kaufmann, Casey D. Johnson, Leon A. Adams, Alexander Wree, Georg Damm, Daniel Seehofer, Carolina J. Calvente, Davide Povero, Tatiana Kisseleva, Akiko Eguchi, Matthew D. McGeough, Hal M. Hoffman, Pablo Pelegrin, Ulrich Laufs, Ariel E. FeldsteinDOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.041肝细胞死亡增加导致急性和慢性肝病的病理改变。肝细胞焦亡和细胞外炎性小体释放在肝病中的作用尚不清楚。
研究者使用原代小鼠和人肝细胞、肝细胞特异性L351P Nlrp3KI CreA小鼠和GsdmdKO小鼠研究肝细胞焦亡及其对肝脏炎症和损伤的影响。从突变型NLRP3- yfp HEK细胞中分离到细胞外NLRP3炎性体，并在LX2和原代人肝星状细胞中研究内化。研究者进一步使用了154例经活检证实的NAFLD成人受试者的肝细胞（西澳大利亚奈德兰兹查尔斯·盖德纳爵士医院）。
研究显示，在NLRP3炎性小体激活后，小鼠和人的原代肝细胞可发生焦亡，随后NLRP3炎性小体蛋白的释放可放大和延长炎性小体驱动的纤维化。通过阻断半胱天冬氨酶和Gasdermin D的激活，可以抑制焦亡。在NASH患者的肝脏和血清中检测到活化的caspase-1 ，并与疾病严重程度相关。
Nlrp3KICreA小鼠在饲喂正常鼠粮时表现出自发性肝纤维化，在低剂量脂多糖治疗后，小鼠对肝脏损伤和炎症的敏感性增加。
机制上，肝星状细胞吞噬细胞外NLRP3炎性小体颗粒，导致IL-1β分泌增加和α-平滑肌收缩蛋白表达增加。当细胞被内吞抑制剂细胞松弛素B预处理后，这种作用就消失了。

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研究结果表明，肝细胞焦亡和炎性小体成分的释放是一种诱导肝损伤和肝纤维化进展的新的机制。
摘译自：Susanne Gaul , Aleksandra Leszczynska, et al.Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles inducestellate cell activation and liver fibrosis.Journal of Hepatology. 2020.
吉林大学第一医院感染病中心肝病科
李杰牛俊奇报道
【国际肝病|J Hepatol：新机制—肝细胞焦亡和炎性小体颗粒释放诱发星状细胞活化和肝纤维化】
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