雨露肝霖|【临床治愈集结号】HBV相关肝癌患者术后抗病毒治疗联合乙肝疫苗成功获得临床治愈，并实现肝纤维化逆转

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福建省泉州市第一医院余雪平
指导老师：林琪教授
原发性肝癌是我国第5大常见肿瘤及第2大常见癌症死亡病因。我国92.05%的肝癌是由于乙肝病毒（HBV）感染所致。近20年来我国乙肝控制良好，但肝癌控制却欠佳，其发病率和死亡率未见下降，其主要原因之一是由于肝癌发现时大多已处于中晚期，已失去外科手术指征。对于乙肝相关肝癌发现较早的患者，可行外科手术治疗，但术后仍存在复发风险。这些患者是否能通过追求临床治愈来降低肝癌复发风险？今天将与大家分享一例“愈见乙肝2020慢乙肝临床治愈病例赛·福建站”选送优秀病例：HBV相关肝癌患者行肝癌切除术后采用聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）联合恩替卡韦（ETV）及乙肝疫苗治疗获得临床治愈，并实现肝纤维化逆转。
病历简介性别：男年龄：47岁
婚育情况：已婚已育
家族史：父亲1974年死于HCC
病史：25年前发现HBV感染，随访肝功正常。 2000年出现肝功异常，诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎，给予拉米夫定抗病毒治疗2年后自行停药。 2006年给予恩替卡韦抗病毒治疗。 2009年实现HBeAg血清学转换， HBV DNA 持续低于20 IU/mL 。 2016年10月10日彩超提示肝脏占位性病变，于复旦大学附属中山医院行特殊肝段切除术，术中探查于V段发现1枚肿瘤（5.3cm×5cm×5cm），包膜完整、界限清、质地软，未见肝静脉、门静脉、胆管内癌栓（见图1）。术后病理证实为肝细胞肝癌II级，未见结节性肝硬化（G1S3）。术后继续服用ETV ，规则随访，肝功能均正常，影像学无明显改变。

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图1 肝脏肿瘤位置图
血清学：HBsAg: 572.03 IU/mL;
HBeAb: 0.79 S/CO;
HBcAb: 1.13 S/CO;
肿瘤标志物：AFP: 3.06 ng/mL;
生化学：ALT: 22 U/L; AST: 25 U/L;
病毒学：HBV DNA<20 IU/mL;
血常规：WBC: 6.38×109/L;NEUT: 2.21×109/L;
PLT: 156×109/L;
自身免疫肝病相关抗体：均阴性;
腹部彩超：肝脏回声稍粗，未见结节及占位性病变。

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治疗方案PEG IFNα-2b（180μg）+ETV +乙肝疫苗（60μg）
12周， HBsAg大幅下降，ALT、AST升高，开始加用乙肝疫苗，每月一次
28周， HBsAg持续下降， ALT、AST下降至正常水平
60周， HBsAg清除，获得临床治愈， HBsAb持续上升至100 mIU/mL ， ALT、AST正常
HBsAg: 0.03 IU/mL;
HBsAb: 129.69 mIU/mL;
ALT: 30 U/L; AST: 41 U/L;
患者还在继续巩固治疗中，计划治疗至96周，后期持续关注肝组织学及肝癌复发情况。
2020年7月12日肝组织病理学评估：
复查肝组织病理穿刺检查，提示肝板排列稍紊乱，肝细胞肿胀，部分气球样变，可见点灶状、窄条带坏死，汇管区少量淋巴细胞浸润，轻度界面炎，符合慢性肝炎（G2S1），见图2；与2016年10月肝癌组织切除病理结果（G1S3）图3相比，纤维化程度明显逆转。
免疫组化：HBsAg(-) ， HBcAg(-) 。

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图2 肝组织活检HE染色(2020年7月于泉州市第一医院)

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图3 肝组织切除HE染色(2016年10月于上海中山医院) 分页标题

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指标变化治疗过程中相关血清学指标变化

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治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

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治疗过程中HBsAg和ALT的变化

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病例总结本病例患者定期门诊规则随访，甲胎蛋白（AFP）持续正常，彩超发现肝癌时无任何临床不适，且无门脉及胆管癌栓等转移征象，及时手术治疗，生存期得以延长。因此定期3-6个月复查AFP和彩超或是增强CT/MRI以早期发现肝癌对降低肝癌死亡率尤为重要。
患者长期服用核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗近20年，仍出现肝癌，虽然已行外科手术治疗，但仍存在肝癌术后复发的风险。而影响肝癌术后复发的因素很多， HBsAg是其中一个重要因素。 HBsAg水平越高，其术后远期复发率越高，当出现HBsAg清除或血清学转换时，其复发率明显降低。干扰素具有抗病毒、抗肿瘤、抗纤维素作用。已有众多研究表明，当慢性乙肝患者HBsAg滴度≤1500 IU/mL时， NAs序贯/联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可显著降低HBsAg水平，甚至实现HBsAg清除，达到临床治愈。然而，对于肝癌患者术后联合PEG IFNα治疗的研究目前仍较少报道。该患者采用PEG IFNα联合ETV治疗方案，目前已出现HBsAg血清学转换，复查肝组织病理结果也提示肝纤维化明显逆转，肝癌复发的可能性明显降低。但由于随访时间短，其远期肝癌复发风险仍有待进一步观察。
对于有肝癌家族史等肝癌高危人群，建议PEG IFNα治疗应前移。如果本病例患者在出现肝癌之前就联合使用PEG IFNα ，其结局可能不一样，可能不出现肝癌或是推迟出现。即使出现肝癌，术后也应尽早联合PEG IFNα ，以期降低术后肝癌复发风险。
乙肝疫苗可活化宿主免疫细胞，诱导DC和特异性细胞毒性T淋巴细胞表达，以提高PEG IFNα对HBV的应答率，进一步降低HBsAg水平。《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推荐对于免疫功能低下或无应答的成人，应增加疫苗接种剂量（60μg）针次，因此该病例患者联合60μg乙肝疫苗是安全有效的。
专家点评

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林琪教授福建省泉州市第一医院感染科主任
点评：此病例是肝癌术后ETV联合长效干扰素α治疗获得HBsAg转阴， HBsAb阳转，肝纤维化逆转的成功病例，之所以能成功与以下因素有关：
（1）治疗时， HBsAg< 1500 IU/mL；
（2）年轻，除了乙肝外无其他疾病，其父死于HCC ，因此依从性特别好；
（3）当HBsAg降至19.79 IU/mL时，及时联合乙肝疫苗，提高PEG IFNα对HBV的应答率，进一步降低HBsAg水平。
应反思问题：此病例取得满意的疗效，还应思考：如果治疗前移，在尚未出现肝癌时就应用了干扰素，也许结局就不会发展为肝癌。因此，对于乙肝应前移诊断、前移治疗，以阻止乙肝三步曲“乙肝-肝硬化-肝癌”的进展，从而为健康中国尽自己一份应尽的责任。专家介绍

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余雪平
福建省泉州市第一医院
感染病科
主治医师，复旦大学医学博士，欧洲肝脏病学会、中国细胞生物学学会会员；福建省医师协会感染科医师分会常务委员、福建省肝病青年委员会委员兼秘书及病毒性肝炎学组委员；主持国家自然科学青年基金、福建省自然科学基金等科技项目共7项；参与国家自然科学基金及福建省市级课题10余项；在国内外专业学术期刊上发表40篇论文，其中SCI论文20篇，被国内外引用达300余次，发表国际、全国性会议论文17篇；获福建省医学科技二等奖和泉州市自然科学二等奖；EASL 2019大会发言并获青年研究者奖、2018华夏肝病论坛大会发言一等奖；被评选为“福建省青年岗位能手”、“泉州市第一医院优秀共产党员、优秀医师、首届科技之星”、“泉州市第四高层次人才” 。分页标题
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