连花清瘟治疗新冠：离验证有效还有多远？

连花清瘟治疗新冠：离验证有效还有多远？| 商周专栏原创商周知识分子 5月25日连花清瘟治疗新冠：离验证有效还有多远？| 商周专栏https://tech.ifeng.com/c/7wlqUIL8Nl8

- 编者按 -新冠疫情以来，全世界的科学家和医生都在寻找治疗新冠肺炎的有效药物。在国内，连花清瘟被寄予厚望，不仅在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版、第五版、第六版、第七版）》被列为医学观察期推荐用药，还在4月中旬获批增加“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型”的新适应症。目前，连花清瘟治疗新冠肺炎有效的主要依据，是一项体外实验和一个在国内开展的随机平行对照试验。旅德免疫学学者商周从科学研究的角度，对这两项研究进行了分析，并对进一步验证连花清瘟治疗新冠肺炎的效果的研究给出了建议。撰文 | 商周责编 | 陈晓雪●●●“进行实验后，我有底气、有证据来说，连花清瘟真地有效。 ” 今年5月4日，中国工程院院士钟南山应外交部和国家卫健委联合邀请为留学生答 “疫” 解惑时这样说。他还补充道：“刚刚做完一个实验，结果很快就要发表了，第一次在世界上用非常充足的证据证实连花清瘟有效，能帮助病人恢复。 ” [1]钟南山并不是唯一宣布连花清瘟对新冠治疗有效的院士，中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛在4月初为著名的《Nature Immunology》（《自然-免疫学》）杂志撰写的一篇题为“COVID-19：immunopathology and its implications for therapy” 综述里，他也这样写道：“体外实验表面一种中药能够抑制 SARS-CoV-2 增殖而且阻断这种病毒感染所诱导的细胞因子产生（Li. et al ， Pharmacol. Res. 2020），而且在临床上也显示对新冠有效（根据与钟南山的通信）。 ” [2]曹雪涛这篇文章里说的中药就是连花清瘟。而他认为连花清瘟对新冠治疗有效，依据也是钟南山团队的研究工作。那么，为了验证连花清瘟是否对新冠有效，钟南山的团队开展了哪些工作呢？从发表的论文来看，主要是两项工作。第一项是体外实验，也就是曹雪涛综述里给出的那篇参考文献，这篇文章于今年3月在线发表在《Pharmacol. Res.》（《药理学研究》）杂志上 [3]。而另一项研究是临床试验，检验连花清瘟对新冠肺炎的疗效，这就是上面钟南山和曹雪涛都提到的那项临床研究，这一研究的结果5月16日在《Phytomedicine》（《植物医学》）杂志上在线发表 [4]。

或许部分因为两位院士在业界的地位，或许是因为被写进了新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，连花清瘟在新冠期间热销。在中国国内，一些医院用它来治疗新冠病人；在海外，不少害怕新冠的华人华侨把连花清瘟当成安全的保障，就连各地大使馆给海外人员发放的健康包里，也包括了两盒连花清瘟。和在华人中间成为热宠不同，在其它国家连花清瘟却不受待见。瑞典海关限制连花清瘟入关，认为它只含薄荷醇，对新冠治疗无效 [5] 。加拿大卫生部门也对连花清瘟胶囊对新冠肺炎的治疗效果产生质疑，并警告出售和宣传未经官方批准的新冠药品是违法行为 [6] 。就是在同样属于华人文化圈的新加坡，虽然连花清瘟成功注册成为了中成药可以合法卖，但卫生科学局还是提醒公众目前没有证据显示任何保健品或中药材能够对新冠有治疗作用 [7] 。那么，连花清瘟到底对新冠肺炎是否有疗效呢？先把权威和官方的话先放一边，让我们用事实和数据说话，仔细分析一下钟南山团队发表的两项研究。01勉强及格的体外实验第一项研究是3月份发表在《 Pharmacol. Res.》杂志上的体外实验，检验连花清瘟对感染了新冠病毒的细胞的影响。因为体外实验周期短，而且无需使用动物和人来做实验，所以通常是药物研发的第一步。比如要寻找或验证一个对抗新冠病毒的药物，一般来说首先要看看这个药物在实验室里能否抑制病毒对细胞的感染。钟南山团队的研究就是这样进行的。这项研究分为三个部分。第一部分是测试连花清瘟对细胞本身的毒性测试，看看在多高的浓度下这个药物对细胞会产生毒性。这是测试药物所必需的一步，因为我们不希望药物毒死细胞，就像服用药物不能让人死亡一样。

上图就是实验的结果。作者用两个细胞系（Vero E6 和 Huh-7）来做这个实验，除了测试连花清瘟外，还测试了抗病毒药物瑞德西韦（remdeivir）。结果表明，对这两个细胞系，连花清瘟的50%细胞毒性浓度（CC50,也就是能把一半细胞杀死的浓度）大概是 1mg/ml ，而瑞德西韦的50% 细胞毒性浓度则为0.1mM（大概相当于60µg/ml）左右。在测定了对细胞的毒性之后，作者接下来就去测试这两种药物能否抑制新冠病毒对 Vero E6 细胞的感染，这也是文章的第二部分的内容。
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这一部分的结果呈现在上图里，通过用不同浓度的药物去抑制病毒对细胞的感染，可以计算出一个药物对病毒的50%抑制浓度（IC50 ，也就是对病毒有50%抑制作用的浓度）。从图中我们可以看到，连花清瘟对新冠病毒的50%抑制浓度带盖是0.4mg/ml左右，而瑞德西韦对新冠病毒的50%抑制浓度是0.65µM（大概相当于0.4µg/ml）。在这一部分，作者也给出了一些电子显微镜的图片，用来显示这两个药物对病毒的抑制作用（原文图3）。在接下来的第三部分，作者试着检测连花清瘟是否可以抑制由新冠病毒诱导的Huh-7细胞的一些细胞因子和炎性因子基因的表达。

稍微需要说明的是，这项研究排除了重症病人、也排除了有基础病的新冠病人。还有一点，绝大多数病人都接受了常规的抗病毒治疗和抗生素的治疗。接下来的第二个表是该研究的关键结果，也就是服用了连花清瘟和没有服用连花清瘟的两组病人在病情恢复方面的比较情况。

从表中可以看到，服用了连花清瘟胶囊的病人在14天内的恢复率是91.5% ，而没有服用连花清瘟的是82.4% ，两者的差别有显著的统计学意义。还有，服用连花清瘟的病人组，在发烧、咳嗽等症状， CT指标以及病毒核酸检测转阴等诸多指标上都要显著地好于没有服用连花清瘟的病人。论文的第三个图讲的是副作用，我这里就不贴表格了，只简单地概括一下结果：两组病人在副作用的表现上没有显著的差异。根据这些结果，作者总结认为连花清瘟对新冠肺炎治疗有效而且安全。但我不得不遗憾地说，这项研究并没有说服力。第一，虽然两组病人在恢复上有统计学意义上的差异，但其中的差别并不大。比如，服用连花清瘟的病人在两周内的恢复率是91.5% ，而没有服用连花清瘟的病人也有82.4% 。第二，这项研究的绝大多数病人都是轻症病，而且没有基础病。也就是说，这些病人在常规的支持性的治疗下，绝大多数都能恢复。一个药物是否对疾病治疗有效，更应该在重症病人身上检测。这些重症病人更加需要治疗，而且是否有疗效也容易判断出来，就像瑞德西韦在临床试验里那样。第三，也是最重要的，这项研究是一项开放式试验（Open-label trial），并不是双盲试验。也就是说，病人和医生都知道谁服用连花清瘟，而这种知情对评估一个药物的疗效很不利。一方面，病人知道自己服用了连花清瘟会产生一种安慰效应，从而间接影响病情的进展；另一方面，医生在知道病人是否服用了连花清瘟后，可能会在一些病情指标上影响自己的判断。这两个不足在治疗和评估轻症病人的时候表现得会更为明显。所以，即使是两组病人之间在病情恢复上存在显著的差异，我们也不知道这些差异是由于安慰效应、医生判断偏差还是因为药物本身的疗效。这也就是我认为这项研究缺乏说服力的理由。当然，我并没有说连花清瘟肯定对新冠肺炎就无效，但现在离证明它有效还很远。03还需要做些什么那么，如果要证明连花清瘟的确能治疗新冠肺炎，还需要做什么呢？第一点：需要把连花清瘟里抗病毒的成分（如果有的话）鉴定出来。连花清瘟来自复合的中药配方，里面含有多种成分。我在上面提到，它对细胞50%的毒性浓度和对病毒50%的抑制浓度两者差距很小，这在很大程度上限制了它作为抗新冠病毒药物的可能。因为它有多种成分，一种可能的情况是：导致细胞毒性的是一种成分，而抑制病毒的是另外一种成分。在这样的情况下，鉴定并分离出其中抗病毒的成分将大大提高它作为候选药物的可能性。第二点：需要在动物身上验证它的疗效和安全性。一个候选药物直接从体外实验跳到临床试验，并不是常规的行为，因为这会给患者带来诸多未知的风险。所以一般在体外试验被证明有效后，接下来的是进行动物实验，在动物体内检测药物的疗效。只有万不得已的情况下（比如没有相应的动物模型而且事关紧急），才可能直接小心谨慎地开展临床试验。对于新冠，目前中国医学科学院和中科院武汉病毒所都已经建立了新冠病毒的小鼠模型，完全可以用来评估连花清瘟的疗效。而且，动物实验有一个优势，就是可以排除安慰剂的效应。第三点：需要在重症患者身上进行双盲试验去验证它的疗效和安全性。理由在本文的上一部分讲过。即使说连花清瘟只对轻症病人有效果，那么也应该在轻症病人里做双盲的临床试验。只有经过这样的试验之后，才能说这个药物有效。第四点：需要去研究该药物抑制病毒的机理。一个好的药物不仅药安全有效，而且最好还要让人知道它的疗效后面的机制。这样让人知其然也知其所以然，才能让人真正放心地区使用。只有做到以上四点，连花清瘟才能真正被世界所接受，而不是只在华人世界里成为一种 “灵药” 。真正有效的药物，无论是来自中国的青蒿素还是来自西方的阿司匹林，都会被世界接受，给全人类带来健康。但做到以上四点很不容易，不仅是因为意味着大量的工作，更因为只有极少药物能顺利过关。所以，从这个意义上来说，连花清瘟离被认为对新冠肺炎治疗有效还差得很远，甚至可以说远得遥不可及。遗憾的是，两位院士公开宣布连花清瘟对新冠肺炎有效，中国新冠肺炎的诊疗指南将其纳入。这样可以让一些相关的企业赚得盆满钵满，甚至也让一些热爱传统医学者深感自豪，但在此过程中，我们可能也失去了最难得的科学精神。分页标题

参考链接1. http://news.youth.cn/sh/202005/t20200506_12315439.htm2. Xuetao Cao. Nature Reviews Immunology volume 20, pages 269–270(2020)3. Li. et al. Pharmacol Res. 2020 Jun;156:104761. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104761. Epub 2020 Mar 20.4. Hu et al. Phytomedicine. Available online 16 May 2020, 153242 In Press. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.1532425. https://www.jqknews.com/news/454676-Swedish_customs_restrict_the_entry_of_Lianhua_Qingwen_menthol_alone_does_not_work.html6. https://www.cbc.ca/news/canada/british-columbia/beijing-govt-health-supplement-1.55585837. https://www.zaobao.com.sg/znews/singapore/story20200508-10517288. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext