减肥|Cell子刊：刺激腺苷/A2B受体，可显著改善衰老、减轻肥胖、增加肌肉减肥

衰老与新陈代谢下降有关，而代谢干预可以延迟衰老过程并延长预期寿命。衰老过程中的主要问题是骨骼肌（SKM）的质量和强度的丧失，这一过程被称为肌肉减少症。而肌肉功能下降会导致能量稳态和肥胖症失衡。因此，衰老与肥胖症的增加相关，它们的独立及并行发展，对人类健康构成了巨大负担，正成为对每个人和卫生系统健康的主要威胁。
6月25日，来自德国的波恩大学和芬兰的东芬兰大学的研究人员在《Cell Metabolism》上发表了关于改善衰老和肥胖方法的最新研究成果，其发现腺苷A2B受体，在骨骼肌（SKM）和棕色脂肪组织（BAT）中大量表达，其具有抵抗衰老和肥胖的潜力。

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DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.006
研究人员通过对鼠SKM和BAT进行Gs偶联GPCR分析发现，A2B在两种组织中均大量表达。腺苷是一种细胞外信号分子，通过四个不同的腺苷受体（AdoRs）进行信号传递，从而调节组织的生理机能：G1偶联的A1和A3 ， Gs偶联的A2A和A2B并刺激cAMP的产生。通过特异性A2B拮抗剂PSB603阻断A2B ，腺苷诱导的C2C12细胞内cAMP的产生即被消除。这表明，该AdoR与SKM中腺苷信号通路高度相关。
为了分析A2B在SKM体内的作用，研究人员构建了SKM特异的A2B敲除小鼠（SKMA2B-KO），发现与对照相比， A2B敲除小鼠的肌肉质量与力量均显著降低，与SKM再生能力相关的基因表达降低，与衰老相关的脂质过氧化物水平升高，衰老标记上调基因显著上调，耗氧量降低。相反，用A2B激动剂Bay 60-6583刺激老年小鼠的A2B可显著增加其肌肉质量与力量，使相关指标显著回调，恢复至年轻小鼠水平。这表明，A2B缺乏会促进衰老，并导致肌肉力量和质量的下降。

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SKM中A2B信号通路
然后，研究人员构建了脂肪组织特异性A2B敲除小鼠（ATA2B-KO），对A2B在棕色脂肪组织中的功能进行研究，发现与对照相比， ATA2B-KO新生小鼠中的BAT活性显著降低，全身耗氧量显著减少31％，衰老标记下调基因表达降低，氧化应激和脂质过氧化的标志物活性增强，促血管生成细胞因子及氧化代谢相关基因的表达降低。而A2B的激活会显著增加了BAT定量标准物的吸收，且耗氧量增加了约3倍，使几乎所有表达恢复到与幼鼠相似的水平。这表明， A2B缺失会促进衰老及棕色脂肪细胞白化，而A2B刺激可缓解该症状。且A2B主要是通过与A2A形成异二聚化进行腺苷信号传导，在SKM和BAT中发挥作用的。
【减肥|Cell子刊：刺激腺苷/A2B受体，可显著改善衰老、减轻肥胖、增加肌肉】

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A2B在BAT激活和衰老中的作用
由于A2B可影响小鼠SKM和BAT中的能量消耗（EE），研究人员检测了A2B刺激是否可抵消饮食诱发的肥胖发现，药理学A2B刺激可通过影响全身EE来降低饮食诱导的体重增加，同时可显著增加小鼠肌肉质量和力量，且A2B刺激对心率和血压无不利影响。

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A2B处理抵消了饮食诱发的肥胖
最后，研究人员分析了A2B在人类BAT和SKM中的作用，发现人BAT中的A2B表达与年龄及总脂肪量呈负相关， SKM中A2B表达与耗氧量、氧化代谢等衰老指标成反比。而A2B激活可增强人体肌肉质量，包括纤维成分，氧化代谢，葡萄糖吸收和利用以及EE 。分页标题
总而言之，这项研究不仅提供了对腺苷受体相互作用和A2B功能的机理性了解，而且还提供了解决衰老和肥胖以及代谢疾病等问题的具有潜在价值的方法。