菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线!为什么药减量了,效果反而更好?
文|菠萝
(一)
这两天有个好消息 , 诺华制药的ALK二代靶向药塞瑞替尼 , 终于在中国获批ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗!
在中国人的肺腺癌中 , 大约有6% 左右有ALK融合突变 。 不吸烟患者中比例更高 , 达到10%~15%。 塞瑞替尼获批是这些患者的福音 。
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熟悉菠萝的人都知道 , 我对塞瑞替尼是很有感情的 , 因为它来自我以前工作的公司 , 好多同事朋友都参与了这个药物的开发 , 包括我老板李南欣博士和好友Tom博士(延伸阅读:致Tom , 一个灿烂的生命) 。
对于这个药 , 2018年它在中国获批二线的时候我介绍过(延伸阅读:抗癌新药塞瑞替尼终于在中国获批上市!) 。 今天我想聊另一个它背后有趣的故事 。
如果问大家:有没有可能少吃药 , 抗癌效果却更好?
很多人恐怕会觉得是天方夜谭 。 难道不是药物浓度越高越好 , 杀死癌细胞的能力就更强 , 疗效就更好么?
其实不然 。
是药三分毒 。 任何药物的使用都需要考虑有效性和副作用两方面 。 剂量提高 , 虽然有可能增加疗效 , 但也可能增加副作用 。 大家看下面这个简单的示意图就清楚了 。 3个药物剂量中 , 哪个是更好的选择呢?
【菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线!为什么药减量了,效果反而更好?】
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很显然 , 答案是2 。 因为这个剂量下 , 疗效和副作用之间的差异最大 。
从剂量1到剂量2 , 随着剂量增大 , 副作用增加 , 但疗效增加更多 , 所以整体效果更好;从剂量2到剂量3 , 随着剂量增大 , 疗效微微增加 , 但副作用增加很多 , 所以整体效果变差 。
最佳剂量 , 不是最大剂量 , 而是疗效和副作用之间差异最大的剂量 。 同一个药 , 剂量不同 , 临床的效果可能差异很大 。
塞瑞替尼 , 就是一个很好的例子 。
大量研究发现 , 塞瑞替尼是一个好药 。 它对于ALK融合突变的肺癌治疗效果很不错 , 显著优于化疗 , 也优于一代靶向药克唑替尼 , 而且对很多一代/二代药物耐药的患者也有效果 。 更重要的是 , 这个药能透过血脑屏障 , 对脑转移病灶也有用 。
由于疗效显著 , 塞瑞替尼2014年仅仅凭借I期临床试验结果 , 就顺利在美国获批上市 , 用于ALK突变患者的二线治疗 。
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但早期的临床研究和使用中 , 发现了一个问题 , 那就是很多患者用药后 , 都出现消化道副作用(主要是腹泻、恶心、呕吐) 。 虽然多数并不严重 , 也并不致命 , 但却导致很多人都无法坚持服用 , 只能暂停甚至停用 , 治疗效果也受到影响 。
参与这个药物开发的科学家挺郁闷的 , 因为动物试验中 , 并没有发现塞瑞替尼和其它二代药物有这么大的差异 。 大家都在想 , 到底是咋回事儿呢?
经过研究 , 发现问题出在了药物的使用剂量和方法 。
塞瑞替尼是一个口服药 , 以前推荐服用方法是750mg , 空腹使用 。 但患者空腹使用塞瑞替尼后 , 药物不仅会到肺部去杀伤癌细胞 , 还会在胃肠道大量积累 。 如果浓度太高了 , 就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应 。
怎么办呢?
科学家做了很多研究 , 最后发现 , 如果改变塞瑞替尼的服用方式 , 从空腹750mg变成随餐450mg , 就能大大降低胃肠道中药物浓度 , 从而降低副作用 。
以前是空肚子吃更多药 , 现在是和饭一起吃更少的药 。 一方面 , 药物整体少了 , 自然胃肠道量少了 。 另一方面 , 随着饭一起吃 , 能刺激胆汁分泌 , 加快药物吸收 , 也能减少胃肠道积累的药物浓度 。分页标题
试验证明 , 调整后胃肠道副作用比例确实显著降低了 。 在直接的对比研究中(代号为ASCNED-8) , 恶心呕吐比例 , 750mg空腹组是42.2% , 而450mg随餐组降到22.7% 。 腹泻的比例 , 750mg空腹组是64.4% , 而450mg随餐组降到47.7% 。
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新的用法中 , 绝大多数副作用都是1级轻微 。 约20%的750mg空腹组的患者 , 都由于胃肠道副作用而需要调整药物使用 , 比如减量 , 而450mg组的患者几乎没有 。
更重要的是 , 变成新的使用方法后 , 不仅副作用降低了 , 疗效也有变好的趋势 。
中位无进展生存期 , 750mg空腹组是12.2个月 , 而450mg随餐组呢?25个月后 , 还没有达到!也就是说 , 两年多以后 , 还有超过一半的患者肿瘤没有进展 。
这说明450mg随餐的方案调整非常成功 。 在保持癌细胞杀伤力的同时 , 降低副作用 , 让患者能持续服药 , 客观的疗效就能更好 。
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正因为如此 , 2018年5月 , 塞瑞替尼在中国获批上市二线治疗的时候 , 推荐的剂量已经调整成了450mg随餐服用 。
(二)
塞瑞替尼的另一个亮点 , 是对脑转移患者效果不错 。
这个药能有效穿过血脑屏障 , 对脑转移或脑膜转移的病灶控制力很好 。 由于ALK突变的肺癌患者比较容易发生脑转移 , 这个特点尤其重要 。
在ASCEND-4研究中 , 塞瑞替尼做了一个很有勇气的创新尝试:纳入的脑转移患者中有60%是有症状的 。 这种情况更贴近真实情况 , 但一般研究都不太招募这些患者 , 因为有症状的脑转移预后显著更差 , 随访和治疗都有挑战 。 数据显示 , 这些患者中72.7%都显著缩小了 , 而中位疗效持续时间则能达到16.6个月 。
在后续的ASCEND-7研究中 , 再次证明无论是用于一线还是二线 , 无论患者是否接受过放疗 , 塞瑞替尼对于脑转移患者都有效果 。 尤其是对没有接受过放疗和其它ALK靶向药治疗的患者 , 效果看起来最突出 , 塞瑞替尼让脑部70%以上肿瘤得到控制 , 其中超过40%都显著缩小 。
而且这个效果还能再提高!
因为当时用的还是750mg空腹方案 。 由于有一部分患者无法持续用药 , 导致进入脑部的药物浓度不够 , 从而对脑转移病灶控制效果欠佳 。
比如一个案例中 , 有一位49岁的女士脑脊液中药物浓度很低 , 不到理论值的5% , 医生很诧异 , 一问才发现 , 她由于副作用明显 , 已经5天没有正常服药了 。
把使用方法改成450mg随餐后 , 更多患者能持续坚持用药 , 脑部药物浓度能保持在比较高的水平 , 因此对脑转移病灶的控制也变得更好了 。 美国真实世界的数据显示 , 新的用法能让高达70%的脑部转移灶显著缩小 。 这个数据是个很大的突破 。
(三)
ALK突变被称为“钻石突变” , 一方面是因为它比例低 , 另一方面就是靶向药治疗效果很好 。
一代靶向药克唑替尼已经使用多年 , 现在塞瑞替尼 , 阿来替尼 , 劳拉替尼等新一代ALK靶向药的出现 , 不仅让对一代药物耐药的患者有了新希望 , 而且研究发现 , 它们直接用于一线治疗可能效果更好 。 现在ALK融合突变患者的整体中位预期寿命已经接近5年 , 很多人都实现了长期和癌共存 , 把癌症变成慢性病的梦想 。
最后稍微提一句 , 多个新一代的ALK靶向药都上市了 , 有人可能会问 , 它们到底有啥区别?哪个更好呢?
由于它们没有做过头对头的研究 , 既往临床研究的基线也差异很大 , 就好像赛跑时起跑线并不统一 , 所以并不好直接比较 。 我个人认为 , 它们整体都是很好的药 , 各有千秋 。 面对ALK融合突变肺癌 , 无论是肿瘤控制率 , 还是整体副作用 , 都是比较理想的 。 应该说 , 选哪个都不错 。分页标题
但它们确实有一些细微差异 , 在精准医疗时代 , 专业人士会根据情况选择 。
比如它们对不同的ALK耐药突变效果不同 。 ALK融合突变患者使用靶向药后 , 可能产生新的ALK突变而耐药 。 这一类耐药突变有很多种 , 每种新的靶向药都能抑制其中的一部分 , 但并不完全相同 。 比如出现I1171N/L1196M , 那就应该用塞瑞替尼 , 而出现F1174V , 则应该选阿来替尼 。
正因为如此 , ALK突变患者使用一种二代靶向药耐药后 , 还可能从另一个二代靶向药获益 。 比如 , 用阿来替尼后耐药的患者 , 如果基因检测发现是因为ALK基因的I1171N/L1196M突变 , 那用塞瑞替尼很可能肿瘤还能缩小 。
另外 , 不同药物整体副作用类型不太一样 。
塞瑞替尼带来的副作用主要在胃肠道 , 比如腹泻 , 恶心等 , 阿来替尼则是肝脏和肾脏问题 , 表现为胆红素上升 , 血肌酐升高等 。 这些副作用大都是轻微的 , 通常并不影响药物使用和肿瘤治疗 。 但如果患者本来就有相关基础疾病 , 医生可能会优先推荐对应副作用更小的药物 。
再次祝贺塞瑞替尼在中国获批新的适应症!通过用药方式调整 , 塞瑞替尼终于能在临床上充分发挥它的潜力 , 让更多患者受益 。
随着新药出现 , ALK融合突变肺癌已经基本成了慢性病 。 我们期待新的研究能带来更多好消息 , 进一步延长患者寿命 , 让“钻石”更加闪亮 。
致敬生命!
参考文献:
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-1197.
Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.
Comparative Efficacy of Ceritinib and Crizotinib as Initial ALK-Targeted Therapies in Previously Treated Advanced NSCLC: An Adjusted Comparison with External Controls. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1550-7.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in Fasted State in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.
I1171 Missense Mutation (Particularly I1171N) Is a Common Resistance Mutation in ALK-positive NSCLC Patients Who Have Progressive Disease While on Alectinib and Is Sensitive to Ceritinib. Lung Cancer. 2015 May;88(2):231-4.
*本文旨在科普癌症背后的科学 , 不是治疗方案推荐 。 如需获得疾病治疗方案指导 , 请前往正规医院就诊 。
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