菠萝因子田艳涛主任：胃癌的免疫治疗，你真的了解吗？

文 | 胡海涛中国医科院肿瘤医院博士研究生；田艳涛中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科病区主任
谈起免疫治疗，很多肿瘤患者其实都还存在一些误区，有的人认为这是对患者的福音，是一种“神药” ，用了之后就可以药到病除；还有的人认为免疫治疗只不过是一场骗局，对肿瘤治疗毫无益处。
针对胃癌，到底哪些人适合免疫治疗？胃癌的免疫治疗效果如何？我们今天就来一探究竟。

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线上咨询时常常遇到的患者提问
什么是免疫治疗？
谈起免疫治疗，就不能不提起大名鼎鼎的PD-1和PD-L1 。 PD-1的英文全称为programmed death 1（程序性死亡受体1），于1992年由日本京都大学的本庶佑教授所发现。在健康人体中， PD-1/PD-L1作为人体免疫系统的一部分，参与调控复杂而精细的免疫系统，维持着免疫状态的相对平衡。
但是肿瘤细胞的出现打破了这一平衡：肿瘤细胞在人体中好比是“小偷” ，免疫细胞好比是“警察” ，当出现小偷时警察理应将其抓捕，但是肿瘤细胞这一“小偷”十分的狡猾，它通过上调表达细胞表面的PD-L1进行“伪装” ，不仅逃避了免疫细胞的“抓捕” ，甚至还摇身一变，把自己伪装成了“督察” ，抑制了免疫细胞的活性，大大降低了免疫细胞的“抓捕能力” 。
另外，在T细胞表面还存在一种免疫因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ，即CTLA-4 ，与PD-1类似，它也起到抑制免疫细胞活性的作用，由美国德克萨斯大学的詹姆斯·艾利森发现。
正是因为在免疫治疗研究上的杰出贡献，美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

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肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫细胞PD-1结合，抑制了免疫细胞活性；而抗体可与PD-1/PD-L1结合恢复免疫细胞活性图片来源：网络
肿瘤免疫治疗又是什么原理呢？
免疫治疗本质上是通过药物来调节人体自身的免疫系统，从而实现治疗肿瘤的目的。医学科学家们设计了一批抗体药物，特异性的与PD-1或者PD-L1相结合，从而实现了信号的阻断，恢复免疫细胞的功能。
目前常见的针对PD-1的单抗药物包括Nivolumab（纳武利尤单抗），俗称O药，还有Pembrolizumab（派姆单抗或帕博利珠单抗）俗称K药，以及针对PD-L1的抗体Avelumab（阿维鲁单抗）。而针对CTLA-4 ，目前常见的抑制剂为Ipilimumab（伊匹单抗）。
哪些人适合免疫治疗？
免疫治疗作为一种新兴疗法，目前大多还处于药物的II/III期临床试验阶段。目前中国和日本的指南中，免疫治疗被用作不可切除的、晚期转移性胃癌的三线治疗。而纳武利尤单抗（O药）也于今年3月被中国药监局批准用于晚期三线或以上胃癌治疗。
在最新版的美国NCCN指南中，针对晚期不可切除的胃癌患者，派姆单抗（K药）作为被美国FDA批准用于胃癌患者的药物，可用作MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复缺陷）胃癌的二线治疗，以及PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的胃腺癌的三线治疗，目前K药在中国已上市，但尚未批准胃癌治疗适应症。
关于中、日、美三国指南中胃癌免疫治疗部分见下图。

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2019中国CSCO胃癌诊疗指南

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第五版日本胃癌治疗指南

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美国NCCN临床实践指南：胃癌（2020 V1.0）
那么，目前在国内，到底哪些胃癌患者能用上免疫治疗呢？综合考虑国内批准的药物适应症、经济因素及疗效，一般推荐在一线和二线化疗失败后的晚期不可切除的胃癌患者，如果符合下列条件之一时，可咨询肿瘤内科专家后考虑免疫治疗：
· 经过病理检查及基因检测，存在有微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的胃癌患者；
· EB病毒阳性的胃癌患者；
· 肿瘤组织中PD-L1表达水平高、阳性联合分数（CPS）≥1的胃癌患者；
· 患者身体条件可耐受，一般状态较好。
免疫治疗效果如何？
对259例二线治疗失败的晚期胃癌患者予以K药单药治疗的KEYNOTE-059试验中，结果显示客观缓解率（肿瘤显著缩小的比例）为11.6% ，其中PD-L1阳性患者与PD-L1阴性患者相比，胃癌的客观缓解率（15.5% vs 6.4%）和中位缓解时间（16.3个月和6.9个月）都大大提升，说明K药可以在PD-L1阳性胃癌患者中取得更佳的治疗效果，这些研究奠定了K药三线治疗的地位。
O药在胃癌三线治疗中也取得了积极效果。在全部为亚洲患者参与的III期临床试验中，与安慰剂组对比，使用O药的患者中位生存得到改善（5.3个月 vs 4.1个月），一年总生存期也明显增加（26.2% vs 10.9%），并且随着时间的延长， O药组显示了持续的生存优势。正因为如此，它得以在中国及日本上市。
虽然在三线治疗中取得了成功，但免疫药物用于胃癌的一线治疗中，目前结果却不尽人意。
在2019年ASCO大会上公布了KEYNOTE-062试验研究结果，此试验旨在分析比较化疗单药， K药单药，或者K药联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的效果。结果K药单药组与化疗组相比，在阳性联合分数CPS≥1人群， K药并未显著改善生存期，但患者耐受性更好；在阳性联合分数CPS≥10人群， K药单药显著改善了总生存期（17.4个月 vs 10.8个月），但无进展生存期（PFS）和客观缓解率却并无改善。
K药+化疗联合治疗与单纯化疗组相比，无论是PD-L1高表达还是低表达组，均没有显著改善患者生存。这一研究显示，在晚期胃癌的一线治疗上， K药疗效还需进一步评估。

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2019 ASCO大会上K药联合化疗与单纯化疗组的生存比较
除了PD-1类药物，目前也有PD-L1类免疫药物在胃癌患者中进行临床研究。比如正在进行的，代号为JAVELIN Gastric 100试验中，比较了PD-L1抑制剂阿维鲁单抗联合治疗与持续化疗在胃癌一线治疗中的疗效，对其结果我们拭目以待。
综上所述，晚期胃癌已经进入免疫治疗阶段，但还有很多新药的研究正在进行，还要等待结果。我国胃癌患者整体晚期多，早期诊断率较低，希望会有越来越多的新药面世，造福于中国胃癌患者！

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田艳涛
中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科病区主任、主任医师、教授、博士生导师，院学术委员会委员。
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分页标题
参考文献：
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