#中国医学论坛报#肠癌精准治疗领域重要进展！含西妥昔单抗的双靶方案获FDA批准用于BRAF V600E突变mCRC患者

| 北京大学肿瘤医院沈琳教授

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结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。其中，约5%-10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，国内资料显示晚期结直肠癌BRAF突变发生率为5%左右。最常见的类型为BRAF V600E突变，约占BRAF突变中的90% ，这类患者预后差，既往常规治疗生存期仅有野生型患者的一半。虽然一些小样本研究显示，三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗可以一定程度上改善该类患者的预后，但生存获益有限，所以探索BRAF V600E突变患者新的药物、新的治疗方案，成为临床急迫问题。
来自FDA的获批：康奈非尼+西妥昔单抗成首个获批治疗BRAF V600E突变mCRC的双靶方案
4月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准BRAF抑制剂康奈非尼（Encorafenib）联合EGFR单抗西妥昔单抗（Cetuximab）用于治疗既往已经接受过一种或两种方案、且BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这是FDA批准的首个也是目前唯一一个专门用于既往接受过一、二线治疗且携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者的靶向双联治疗方案。而这一适应症的获批，主要基于BEACON CRC研究结果。
BEACON研究结果：康奈非尼+西妥昔单抗显著延长BRAF V600E突变mCRC患者生存期，且明显改善生活质量
BRAF抑制剂是针对BRAF突变靶点的药物，但EGFR通路的反馈性异常激活使肿瘤细胞持续增殖， BRAF抑制剂单药疗效并不佳。同时研究者发现，这种反馈通路可通过靶向BRAF、MEK、EGFR等多通路靶点进行阻断，为BRAF V600E突变患者治疗提供了新的思路和契机。

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图反馈通路可通过靶向BRAF、EGFR（左侧）或BRAF、EGFR、MEK（右侧）进行阻断；CETUX=西妥昔单抗， ENCO=康奈非尼， BINI=binimetinib ， MAPK=丝裂原活化蛋白激酶
BEACON CRC研究就是在这个研究基础上，探索BRAF抑制剂康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合MEK抑制剂binimetinib ，与化疗（伊立替康或FOLFIRI）联合西妥昔单抗进行比较，在BRAF V600E突变mCRC患者中采用开放标签、随机、三臂的Ⅲ期多中心临床试验。研究所纳入人群为既往未接受过任何BRAF抑制剂、MEK抑制剂或EGFR抑制剂治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。主要研究结果已经于2019年12月发表在《新英格兰医学杂志》。

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结果显示，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合 binimetinib与西妥昔单抗联合化疗相比，都显著延长了患者的总生存期。

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此外，三联靶向方案和双联靶向方案的客观缓解率（ORR）分别为26%和20% ，而对照组为2%；中位无进展生存期（mPFS）分别为 4.3个月和4.2 个月，而对照组为 1.5 个月。总体来说，对携带有 BRAF V600E 突变的mCRC患者，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合binimetinib与标准治疗相比，可获得更高的缓解率且显著延长总生存期，并且该方案耐受性良好，安全性可控。
2020年ASCO GI会议进一步公布了BEACON CRC研究的最新结果，新增364例患者并延长了6个月的随访时间。三联靶向方案和双联靶向方案用于BRAF V600E突变mCRC患者，与标准化疗方案相比，具有显著更优的OS（9.3个月 vs 9.3个月 vs 5.9个月）和ORR（27% vs 20% vs 2%）。

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同时，研究还通过EORTC QLQ-C30、FACT-C、PGIC、EQ-5D-5L多项评估标准对患者的生活质量进行了评价。结果提示，使用康奈非尼+西妥昔单抗的患者较标准治疗均能维持更长时间的生活质量，且四种评估工具评估结果相似。提示，康奈非尼+西妥昔单抗治疗RAS野生型/BRAF突变mCRC不仅较标准治疗提高总生存，还可明显改善患者的生活质量。

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在这一延长随访结果中，三靶和双靶方案取得的生存获益相当，但不良反应明显增多。

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考虑双靶方案较三靶方案具有相同疗效而相对更少的不良反应，且更具有药物经济学意义，因此成为FDA批准的治疗方案。
临床意义：BRAF V600E突变mCRC患者迎来疗效更明确的治疗方案，基于EGFR和BRAF靶点的联合治疗有更多的探索
除BEACON CRC研究外，其他研究也在探索其他BRAF抑制剂+抗EGFR单抗+MEK抑制剂的治疗价值。例如， NCT01750918研究探索了达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）+西妥昔单抗/帕尼单抗(Cetuximab/Panitumumab )治疗RAS野生型/BRAF V600E突变姑息患者二线/三线治疗的疗效与安全性，证实了该三靶方案在该类患者中的有效性和安全性。
基于现有临床证据， 2020美国国立癌症综合网络（NCCN）指南推荐康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合binimetinib或达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗作为BRAF V600E突变患者的二线治疗方案。
BRAF突变虽然属于相对不常见的突变类型，但患者往往具有更差的预后，临床急需效果更优的治疗方案。此次FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗作为既往接受过一种或两种前期疗法的BRAF V600E突变mCRC患者的双靶方案，为该类患者提供了疗效与安全性均更为明确的靶向治疗方案选择，对延长该类患者的生存及改善其生活质量具有重要意义，也为临床医生提供了有效的治疗手段，为患者带来希望。
结语
【#中国医学论坛报#肠癌精准治疗领域重要进展！含西妥昔单抗的双靶方案获FDA批准用于BRAF V600E突变mCRC患者】精准医学的发展，靶向药物的应用，使得mCRC患者的生存获益较以往取得显著改善。 BRAF V600E突变患者虽然占mCRC整体患者的比例不高，但其预后较差，如何延长该类患者的生存，一直是临床专家不断探索的方向， FDA批准的双靶方案中，西妥昔单抗与BRAF抑制剂缺一不可！未来，针对结直肠癌其它靶点的药物研究还会层出不穷， RAS野生型患者的靶向治疗开启了结直肠癌的精准治疗， MSI-H人群的免疫治疗夯实了精准治疗转移性结直肠癌，而后续的靶点选择如Her2、RAS等，对拓展结直肠癌的精准治疗将会带来更多的惊喜。