【泌尿外科】探'泌'新生 | 转移性尿路上皮癌治疗新选择

前言
尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤，主要是来自于膀胱、肾盂、输尿管等尿路上皮的恶性肿瘤，早期手术为主，但一旦出现转移，虽然标准以铂类为主方案的化疗有效率高，但缓解时间短，后续治疗有限。近年来，免疫治疗在尿路上皮癌治疗中取得了突破，为该类患者提供了一种新选择。
【【泌尿外科】探'泌'新生 | 转移性尿路上皮癌治疗新选择】专家简介

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戴强生教授
?中山大学附属第一医院肿瘤科副主任医师
?广东省医学会肿瘤内科学分会常委
?广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常委
?广东省抗癌协会肉瘤专业委员会委员
?广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员
?广东省中西医结合学会肿瘤化疗专业委员会委员
?广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
?广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会委员
?2019年广州日报“实力中青年医生”
病例介绍
? 患者基本情况
女， 69岁，因反复无痛性肉眼血尿就诊，
既往治疗史：
2018-07-16外院行经尿道膀胱病损电切术（TURBT），术后病理高级别尿路上皮癌T1N0M0 。 2018-8-20再次TURBT ，术后行表柔比星膀胱内灌注化疗50mg QW*9次,末次时间2018-11 。 2019-1开始左下肢疼痛。左髂外、股总，股浅静脉DVT 。 2019-2-28下腔静脉滤器植入。
2019-03-07我科就诊，患者一般情况可。左下肢疼痛6分，轻度凹陷性水肿。行PET-CT复查，结果显示（图1）：
· 腹膜后及左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，代谢活跃，考虑转移瘤；
· 左侧输尿管中上段、左侧肾盂-肾盏轻度扩张积液（上述左髂血管旁病变累及所致）；
· 甲状腺弥漫轻度肿大，密度不均匀，代谢未见增高，拟结节性甲状腺肿，请结合超声检查；
· 右肺上叶尖段、左肺上叶舌段小增殖灶；右肺下叶纤维灶；
· 下腔静脉支架植入术后；脾脏、中轴骨及骨盆骨代谢弥漫轻度增高，考虑反应性改变；多个椎体骨质增生；
· 余所见部位PET/CT显像未见异常高代谢病灶。

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图1 患者PET-CT复查结果
外院手术/活检病理我院会诊显示：免疫组化：Vimentin（+）， P63（+）， CK和CK7少数（+）， Gata-3部分（+）， P53（+）， Ki-67约80%（+）。病变符合高级别尿路上皮癌（肉瘤样型）；
基因检测结果：PD-L1阴性， TMB23个/Mb 。
? 既往病史
既往体健，无基础疾病描述及治疗，无肿瘤家族史，无其他家族性遗传性疾病史。
? 诊断结果
膀胱高级别尿路上皮癌（肉瘤样型）术后腹盆腔多发淋巴结转移
? 治疗经过
1. 入院后给予营养支持，奥施康定止痛治疗；2019-3-16至2019-8-25 ，吉西他滨1.4g d1/d8+奈达铂120mg d1化疗6程；2019-04-20至今，特瑞普利单抗240mg q3w免疫治疗。
2. 患者左下肢疼痛缓解（0~1分），肿胀消退；影像学评估：PR 。

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图2 腹部CT检查结果
? 病例总结
患者女， 69岁，膀胱癌术后，一般情况可。于2019-03-07复查PET-CT显示：腹膜后及左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，代谢活跃，考虑转移瘤；基因检测提示TMB高，遂行特瑞普利单抗+GP方案化疗6个疗程，后予特瑞普利单抗单药维持治疗， PFS达12个月。分页标题
? 病例讨论
膀胱尿路上皮癌（肉瘤样型），也叫膀胱肉瘤样癌，是膀胱尿路上皮癌的一种特殊类型。发病仅占所有组织学类型膀胱癌的0.1%～0.3% ，多发生于老年人，中位年龄为75 岁，男女比例为1.9:1 。病理表现上，同时存在上皮组织和间叶组织。上皮成份主要为中到高级别浸润性尿路上皮癌，间叶成份则为未分化梭形或多形性细胞。免疫组化中，癌成份表达上皮膜蛋白（EMA）、CK ，肉瘤样成分中表达Vim 。发病的相关危险因素与膀胱其他恶性肿瘤没有明显区别。此类型恶性程度较高，临床表现具有更高的T分期，并易发转移，病情发展迅速，晚期中位生存期7~9月。
美国FDA已经批准5个PD-1/PD-L1单抗用于铂类治疗后进展的晚期膀胱尿路上皮癌，其中帕博利珠单抗还获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。
对于不耐受铂类化疗的晚期膀胱癌， pembrolizumab及atezolizumab一线单药的ORR在23%-29% ， PD-L1阳性及TMB高的患者ORR更高。 III期临床研究IMvigor130显示atezolizumab联合GP方案较单药GP方案显著延长PFS ， OS有获益，尤其是PD-L1高表达人群。
本病例中，针对晚期UC患者， PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）联合GP方案一线治疗后肿瘤评估为PR 。 PFS达12个月，较一般尿路上皮癌化疗中位5-7个月的PFS有显著延长， PFS已经超过既往统计膀胱肉瘤样癌的中位OS 。 TMB高可能是该患者从免疫治疗中获益的重要因素，同时免疫联合化疗有协同作用效果。
因此，免疫联合化疗一线治疗晚期膀胱癌疗效可期， PD-L1高表达及TMB高的患者可能是合适人群，值得进一步探索。

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