连续两儿子猝死，怎样才能生出健康后代?|这样学习病例以一当百多个角度切入病例

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多个角度切入病例，跟随小新同学涨姿势吧!!

作者/广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新

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来源/医学界儿科频道

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在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗?|这样学习病例以一当百(1)》一文中，我们注意到一个非常重磅的病史:患儿有个哥哥，50天时有类似的症状，在当地医院抢救无效死亡，死因不明。那么，这么重要的线索，对于我们确定为哪一类先天性遗传代谢缺陷病(IEM)有怎样的提示意义?诊断IEM就意味着没得治疗，就意味着要等死吗?酰基肉碱转位酶缺乏症应该怎么治疗?哥哥和弟弟都在婴儿期猝死，如此特殊的家族史，我们医生应该如何挽救呢?

1 夭折病史对诊治有何提示?

在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗?|这样学习病例以一当百(1)》、《何时应警惕先天性遗传代谢缺陷病?|这样学习病例以一当百(2)》、《我见过最牛的低血糖诊治思路|这样学习病例以一当百(3)》三篇文章中，我们先是通过鉴别诊断把疾病定位为IEM，其次沿着低血糖诊治思路，逐渐定位至脂肪酸代谢障碍，最终经串联质谱及基因诊断。

但是我们注意到一个重要的病史，即患儿哥哥在50天时有类似症状，在当地医院抢救无效死亡，病因不明。我们不妨从这种特殊的病史入手，这样做是为了告诉大家，应该从多个角度切入病例，会对疾病有更深入的认识，这也是笔者认为“这样学习病例以一当百”的底气。

患儿哥哥不明原因死亡，由于病史描述不清，不知是否能诊断为婴儿猝死综合征。猝死(Sudden Death)，通常是指症状发生1小时(WHO为24小时)内突如其来的意外自然死亡。婴儿猝死综合征(Sudden infant Death syndrome，SIDS)的研究很多，大多数集中在呼吸控制或心功能异常方面。近年来，有观点认为心源性机制占主导，尤其是致命性心律失常可能是婴儿猝死综合征病因的一个重要部分。

患儿哥哥的死亡原因不明，而从患儿的病史看，入院行心电图检查，提示室性心律失常，如果没有及时电除颤，短时间内可致死。以此推断，患儿哥哥极有可能也是室性心律失常死亡

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。从之后检查看，患儿心律失常的原因可能是高钾血症、低血糖症、代谢性酸中毒，而更深层次的原因为脂肪酸代谢障碍

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。

SIDS最常见的原因是心源性猝死(80%以上)，最常见的心源性因素为长QT综合征，其次还包括病毒性心肌炎及先天性心脏病，尤其是先天性主动脉狭窄、心内膜弹力纤维增生症及左冠状动脉发自肺动脉分支等。

患儿在确诊前，查心脏彩超未见明显异常，初步可以排除先天性心脏病;而纠正水电解质酸碱平衡紊乱及低血糖后，患儿心电图完全正常，也可以初步排除长QT综合征;病毒性心肌炎更是可以根据病史排除。

那么，还有一小部分SIDS为先天性遗传代谢缺陷病(IEM)。根据中华医学会儿科学分会心血管学组2013年发表的《儿童心肌病遗传代谢性病因的诊断建议》，有猝死家族史，表现为低酮症低血糖，应高度怀疑脂肪酸代谢障碍

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，与我们分析的一致。在《何时应警惕先天性遗传代谢缺陷病?|这样学习病例以一当百(2)》一文中，我们根据患儿病史、临床表现及生化结果，初步判定患儿为IEM。而IEM会导致猝死的疾病中，多数为可累及心肌能量代谢的脂肪酸代谢障碍。而糖代谢障碍、氨基酸病、有机酸尿症，则多数通过引起水电解质紊乱而致死，较少在新生儿期死亡。

2 先天性遗传代谢缺陷病应如何治疗?

先天性遗传代谢缺陷病(IEM)的治疗，应从其定义出发。IEM是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一些列临床症状的一组疾病。如下图:

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图一:IEM致病模式图:B转化为C的酶缺陷，导致B堆积(底物，有毒或无毒)，过多的B转化为有毒的D，同时机体所需的C不足(产物缺乏，影响生理功能)

因此，治疗的方法包括减少B的来源，增加B的去路，减少D的产生，补充C。具体来讲包括:

★减少来源:

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减少毒性物质来源，减少蓄积。饮食治疗:特殊饮食。如苯丙酮尿症患儿应避免含有苯丙氨酸的奶粉的摄入;枫糖尿症应食用不含有支链氨基酸的特殊奶粉;甲基丙二酸血症，要限制蛋白质摄入，最好使用特殊奶粉;

★增加去路:

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清除代谢毒物。甲基丙二酸血症给维生素B12 促进有毒物质代谢;左卡尼汀有利于清除有机酸，促进脂肪代谢;

★旁路支持:

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补充生理活性物质。如枫糖尿症，适当增加糖代谢，保证充足热卡，有助于减少支链氨基酸代谢。左卡尼汀是三大物质代谢重要的载体，特别对脂肪酸代谢有重要作用，可以促进脂肪酸、有机酸、糖代谢。

★补充不足:

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酶替代治疗。如溶酶体体病，戈谢病可通过酶替代疗法来治疗。

★为代谢提供最适环境:

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酶发挥作用，需要最适合的pH才能达到最优解，因此，纠正水电解质酸碱平衡紊乱对于代谢病的治疗也非常重要。

★前沿展望:

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干细胞移植、器官移植、基因治疗。

结合案例，在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗?|这样学习病例以一当百(1)》一文中，患儿为脂肪酸代谢障碍，治疗方法包括:

★减少来源:

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患儿为酰基肉碱转位酶缺乏症导致机体无法利用长链、中链脂肪酸，那么我们治疗就是要减少脂肪酸来源。急性期甚至可以避免脂肪酸的摄入，缓解期可以食用富含中短链脂肪酸的奶粉，因为长链脂肪酸β氧化严重依赖酰基肉碱转位酶，而短链、中链脂肪酸一定程度上可以不依赖转位酶进入线粒体进行代谢。

★增加有毒物质的排泄:

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患儿尿有机酸分析显示，有大量的二羧酸，应通过适当补液、纠酸、利尿促进有毒物质的排泄;

★保持水电解质酸碱平衡:

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患儿有高血氨、高钾血症、代谢性酸中毒，我们应该根据不同的电解质紊乱有针对性的干预;

★旁路支持:

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患儿为脂肪酸代谢障碍，我们应该给予充足的能量，持续予输注葡萄糖，保证机体能量供应主要依赖糖，而不需要分解脂肪。脂肪酸代谢障碍治疗，最重要的组成部分是保证充足的能量，避免饥饿!

★替代治疗及改善代谢环境:

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患儿血酰基肉碱显示游离肉碱缺乏，应适当补充左卡尼汀;此外，还可以给水溶性维生素(维生素本质为各种代谢反应的辅酶)来改善三大物质的代谢。

3 连续两儿子猝死，怎样才能生出健康后代?

在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗?|这样学习病例以一当百(1)》一文中，患儿哥哥50天不明原因死亡，诊断不明，患儿也在确诊酰基肉碱转位酶缺乏症后不久死亡，毫无疑问对于家庭来说是灾难性的。那么，对于这个悲惨的家庭来说，连续两儿子猝死，怎样才能生出健康后代?

酰基肉碱转位酶缺乏症是一种罕见的脂肪酸β氧化障碍的常染色体隐性遗传病。患儿为SLC25A20基因的IVS2-10T>G纯合突变，分别来自父母双方，父母均为该突变的杂合子。题外话，夫妻两如果存在相同突变，应注意询问是否为近亲结婚。常染色体隐性遗传病的遗传规律如下图:

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图二、隐性遗传规律:父母均为致病突变携带者，子代有1/4概率致病，1/2概率生出携带者，1/4子代为正常。

虽然有3/4概率生出不患病后代(携带者+正常儿)，但不幸的是临床经常发现连续生好几个都患病，所以概率这种事，理论上患病是1/4，发生后就是100%，显然要靠运气生出健康后代是不靠谱的。

现代辅助生殖技术的发展，对于已经明确诊断的常染色体隐性遗传病已经可以通过产前诊断生出健康的后代。普通产前诊断可以在怀孕早中期，通过检测绒毛或羊水中胎儿DNA来进行检测，如果测序结果为致病则引产，如检测为携带者或正常儿则可生育。如此法能帮助这种家庭生出健康宝宝。

绒毛吸取术，一般可在妊娠早期7~9周时进行;羊膜穿刺术一般在妊娠16~18周时进行;脐带穿刺术一般在孕中期(妊娠18周)进行。但是值得提醒的是，行产前诊断需要许多准备工作，千万不要在怀孕好久了才去咨询医生，强烈建议在孕前就进行遗传咨询。

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但上述产前诊断方法也有一定弊端，首先是有创操作可能导致流产，其次是如果胎儿DNA检测显示为患病则需要进行引产，对母亲身体有一定伤害，甚至有小概率可导致不孕。那么有没有更好的方法呢?

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图三:胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation genetic diagnosis,PDG)是指在胚胎植入前，对胚胎进行遗传学检测，选择遗传学正常的胚胎植入，比传统产前诊断更具优势。

胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation genetic diagnosis，PDG)，是利用微操作技术和分子或细胞遗传学技术对体外受精的胚胎进行遗传学诊断，确定正常后再将胚胎植入子宫。具体的做法是，确定曾经生育患儿及父母的基因型--取出母亲卵子和父亲的精子进行体外受精--受精后第三天，受精卵发育成4~8个卵裂球时，取出单个细胞进行基因检测--确定胚胎为不致病基因型后再植入子宫孕育。也就是，在植入前就进行遗传学检测，把正常的胚胎植入，这样可以大大避免孕后引产。

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图四:PGD诊疗流程图:确定曾经生育患儿及父母的基因型--取出母亲卵子和父亲的精子进行体外受精--受精后第三天，受精卵发育成4~8个卵裂球时，取出单个细胞进行基因检测--确定胚胎为不致病基因型后再植入子宫孕育。

患儿最终诊断为基肉碱转位酶缺乏症为脂肪酸代谢障碍的一种，这种婴儿有极高的猝死率。近年来，经常有医生不明原因猝死，那么这些健康成年人猝死的原因是什么呢?如何在发生前进行早期高危筛查呢?医生如何防止过劳猝死?