专家视角 | 钟华教授:亚洲人群对IO治疗的疗效与西方人群相似在中国

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在中国，肺癌死亡是所有肿瘤相关死亡的首位原因，且肺癌的发病率还在逐步升高。特别是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，虽然有化疗、靶向、抗血管生成等多种治疗手段，但仍急需更多和更有效的治疗手段控制疾病、延长生存。

基于CheckMate 017和057研究的生存结果，FDA批准了Nivolumab作为晚期NSCLC二线治疗的适应症;并且Nivolumab的长期随访数据证实，OS和PFS的获益在3年时持续存在。

由于东方患者和西方患者存在众多差异，比如组织学类型与吸烟、性别有关，驱动基因阳性比例较高等。因此东西方人群对化疗、TKI治疗的疗效可能存在差异。免疫治疗对于东方或中国患者是否仍有类似的疗效，既往尚无临床试验证实。

CheckMate 078研究设计和结果

CheckMate 078是一项开放性、随机、多个国家参加的III期试验。该研究作为第一个针对亚洲人群免疫治疗的NSCLC研究，它的主要研究者(PI)是广东省人民医院吴一龙教授。

该研究共纳入了504例经铂类为基础的双药化疗后出现进展的IIIb/IV期NSCLC患者，包括中国患者451例，俄罗斯患者45例，新加坡患者8例，旨在评估Nivolumab对比多西他赛在二线NSCLC患者中的有效性和安全性。

入组患者2:1随机入组至Nivolumab组(338例)或多西他赛组(166例)。预设的分层因素包括PD-L1表达(<1%或≥1%)及组织病理学类型。Nivolumab每2周静脉给药一次，剂量为3mg/kg;多西他赛每3周静脉给药一次，剂量75 mg/m2，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

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入组患者的基线特征中，两组的中位年龄均为60岁，2%的患者大于75岁;吸烟史(正在/既往)的患者均为70%左右;鳞癌患者为40%左右;91%的患者既往接受过1线系统性化疗。

数据截止2017年10月27日，最小随访时间为8.8个月，两组的中位持续治疗时间分别为2.5个月和1.3个月(Nivolumab组 vs. 多西他赛组)。

CheckMate 078研究的主要终点之一是总生存(OS)的结果:与多西他赛相比，Nivolumab在OS上表现出具有统计学意义的显著获益优势(HR 0.68;97.7% CI:0.52-0.90;p=0.0006)，减低死亡风险32%。

OS曲线从随机入组开始即逐渐分开，Nivolumab对照多西他赛:6个月的OS率分别为72% vs 65%，1年OS率分别为50% vs 39%。在预设的PD-L1亚组分析中发现，无论PD-L1阴性或阳性均能从Nivolumab治疗中生存获益(PD-L1<1%:HR=0.75;PD-L1≥1%: HR=0.62)。

此外，无论是鳞癌还是非鳞NSCLC，Nivolumab组的OS均优于化疗组(鳞癌NSCLC:HR=0.61(95% CI:0.42~0.89)，非鳞NSCLC:HR=0.76(95% CI:0.56~1.04))。

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CheckMate 078的另一主要研究终点是:与CheckMate 017/057研究的一致性。虽然这三项研究针对中西方人群的基线特征不尽相同，无法直接比较，但对照CheckMate 017/057研究西方人群的疗效数据，CheckMate 078结果提示了nivolumab在东亚人群中和西方人群疗效的一致性。

针对肺鳞癌的CheckMate 017研究结果提示，与多西他赛比较，Nivolumab显著提高OS(9.2个月 vs. 6个月，HR=0.59，p<0.001)，ORR(20% vs. 9%，P=0.008)，亦显著延长PFS(3.5个月 vs. 2.8个月，HR=0.62，p<0.001)。

针对非鳞NSCLC的CheckMate 057研究结果提示，Nivolumab较多西他赛明显提高中位OS显著延长(12.2个月 vs. 9.4个月，HR=0.73，p<0.001)，ORR(19% vs. 12%，P=0.02)。

CheckMate 078针对亚洲患者的研究结果再次证实017和057的生存获益，其中鳞癌患者的疗效较好，和鳞癌中可能存在的PD-L1高表达、TMB的高表达可能有关。CheckMate 078研究中鳞癌亚组患者中位OS(mOS)达到12.3个月，比鳞癌CheckMate 017研究的mOS结果9.2个月更长，考虑到基线入组特征不同，绝对值之间的直接比较无实际意义。

Checkmate 078研究的次要终点客观缓解率(ORR):Nivolumab组对比多西他赛组为16.6% vs 4.2%(1.7-8.5)，比值比(OR)=4.4(2.0-9.8)，p<0.0001，显著提高ORR。两组的中位持续应答时间(mDOR)分别为:未达到(2.3-19.2+个月) vs 5.3个月(2.2+-8.6+)，Nivolumab组具有更持久的应答。

另一次要终点无进展生存期(PFS)上，两组中位PFS均为2.8个月，6个月的PFS率，两组分别为29% vs. 23%(Nivolumab vs. 多西他赛)。PFS曲线在3个月后开始分离，与多西他赛相比，Nivolumab使疾病进展风险降低23%(HR=0.77;95% CI:0.62~ 0.95;p=0.0147)，因此PFS的HR获益主要来自于3个月以后。

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CheckMate 078研究设计的3个亮点

CheckMate 078研究未区分组织学类型:CheckMate 017和057在设计之初，考虑到组织学分型的不同可能导致试验结果也不同，因此针对PD-1抗体的免疫研究区分了组织学类型。但两项研究的结果显示:在鳞癌和非鳞癌中，Nivolumab较以往多西他赛二线标准治疗方案均具有更好的生存获益，此外，东方人群包括中国的大部分患者二线治疗时会选择多西他赛。因此CheckMate 078研究未将鳞癌和非鳞癌区分开，将组织病理学亚型作为了分层的因素，OS亚组发现鳞癌患者亚组的获益优于非鳞癌患者。

PD-L1表达水平的预测亚组:鉴于既往对PD-L1作为可能的疗效预测标志物的研究结果，PD-L1的检测使用的是Dako的PD-L1 IHC检测试剂盒(28-8)。CheckMate 078针对不同PD-L1的表达做了前瞻性的预设亚组分层，减少了事后分析(post-hoc)不同PD-L1表达对终点结局的统计学偏倚。

CheckMate 078研究入组条件排除了驱动基因阳性的患者:这群患者对免疫治疗疗效较野生型患者可能欠佳。和西方人群不同，东方患者驱动基因阳性的NSCLC比例高达40%。因此研究的入组标准把这类人群排除在外。

小结和展望

免疫治疗的"长拖尾"效应给患者带来了长期生存获益，Nivolumab的I期CA209-003研究的5年随访数据提示，接受Nivolumab治疗的经治晚期NSCLC患者的5年总生存率可达16%。但既往从未有过东方患者免疫治疗的数据，中国患者应用PD-1抗体的疗效也不明确。

CheckMate 078研究首次证实，在亚洲人群中，与二线多西他赛化疗相比，Nivolumab能够显著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。从mDOR数据可以看出，Nivolumab的持续应答时间更长。基于CheckMate 078研究的结果，Nivolumab有望成为第一个在中国上市的免疫检查点抑制剂药物，奠定了Nivolumab即将成为中国患者二线标准治疗方案的地位。

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