液体治疗在大循环与微循环中的作用作者:陈辉龙译尚秀玲校背景静脉液体

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作者:陈辉龙译尚秀玲校

背景

静脉液体管理是ICU及医院中最常用的医疗措施之一。事实上，大部分住院病人在其住院的某个阶段都会接受液体治疗。在某些病人身上，液体复苏是一项极为重要的病人管理措施。众所周知，液体量过多或过少都是有害的。连续四天液体正平衡会导致某些疾病的发病率增加。在围手术期及脓毒症期间，液体容量管理及发病率呈"U"型曲线。极端地给予高液体容量也会导致更高的死亡率。

然而，尽管有大量关于液体治疗的研究，人们对于最佳的液体治疗方法仍存在争议。FENICE研究重点在于快速输液，但是从液体种类的选择到管理的方法，在临床实践中有很大不同，临床医生的选择是导致这一结果的主要原因。为了指导液体管理决策，其有利的及可能有害的结果都必须考虑。可以从大循环及微循环两方面进行考虑。液体治疗对大循环及微循环的作用效果是一致的，但在某些疾病状态中可能是相互矛盾的。这篇综述讲述液体治疗在大循环和微循环中的作用以及如何监测这些作用。

液体治疗的适应症

液体治疗是基于病史、体格检查、血流动力学指标监测及组织低灌注标志物等信息。组织低灌注标志物包括:乳酸、毛细血管再充盈时间延长和皮肤花斑。当怀疑有组织低灌注时，需要快速输液。液体治疗使心血管状态最优化来保证足够的终末器官灌注，提高组织氧供。液体治疗以快速输液的形式进行，用来评估液体反应性及决定是否持续输注液体。为了减少液体过负荷的风险，在那些不需要额外静脉输液的病人身上，需要使用能够表现出心血管系统反应性的"液体容量最小化"策略。

通常，大循环相关的医疗措施常常被用来评估和治疗血流动力学不稳定的病人，而微循环相关的医疗措施不常规在床边使用。基于大循环终末指标的液体复苏被认为与微循环指标改善是一致的。

大循环

大循环对静脉液体管理的反应性是基于心脏的Frank-Starling原则。静脉回流量与心输出量总是相等的。Frank-Starling原则描述的是心脏是怎样适应增加的静脉液体量，通过增加每搏输出量提高心输出量的。增加的静脉液体回流量增加心室充盈，延长了心肌肌丝长度，增加了心肌收缩力，或者换句话说，提高了心脏舒张度，提高了心脏收缩力。液体管理的目标就在于此，评估病人是否能适应增加的前负荷并提高每搏输出量。

血流动力学对快速输液的反应性可以理解为快速输液对心血管系统不同状态的效果。首先明显可见的改变就是血管内容量的增加。血管内容量可以分为压力容量及非压力容量。非压力容量充盈血管但不产生任何压力。压力容量导致血管壁扩张并且提高血管内压力。平均系统充盈压是血管内血液无流动或者循环静止时所测的压力。有时候平均系统充盈压在其原始状态下无法测量，但其替代方法已经被验证可行。如有快速输液有效，每搏输出量及平均系统充盈压将会或者至少会增加。心脏前负荷的增加会导致具有前负荷反应性的病人的心输出量增加。心脏前负荷增加的反应性可以用Frank-Starling原则来解释。

在那些具有液体反应性的病人身上，有效的快速输液会导致每搏输出量或者心输出量的有效提高，至少提高10%。如果给予快速输液后，平均系统充盈压提高了但心输出量没有增加，则称为无液体反应性。在图1中有展示:在A点经过足够的快速输液，在B点可以看到平均系统充盈压及每搏输出量的明显增加--这些病人是有液体反应性。然而，在C点虽然给予足够的快速输液，在D点可见平均系统充盈压提高了，但每搏输出量没有明显增加--这些病人无液体反应性。如果在A点没有给予足够的快速输液，容量太少不能提高平均系统充盈压，那么在E点就不能看到每搏输出量的明显增加，这些病人将会被认为无液体反应性。Cecconi等人提出了静脉回流压力梯度的概念，将其定义为平均系统充盈压与中心静脉压的差值，但仅适用于有液体反应性而不适用于无液体反应性的病人。在无液体反应性的病人中，快速输液提高了平均系统充盈压也提高了中心静脉压。在有液体反应性的病人中，心输出量的最明显改变是在快速输液后1分钟。心输出量的提高是一个瞬时改变量，液体管理10分钟后就会回到基线。

是否给予液体治疗应该取决于液体负荷是否能提高心输出量以及是否能增加组织灌注。这些临床问题是临床医生在决定是否给予液体治疗时应该考虑的。对液体治疗无反应性的病人，不可能从更多的液体治疗获益。并非所有对液体有反应性的病人都需要额外的容量。比如，在一项关于健康志愿者的研究中，这些志愿者处于非休克状态，通过使头处于低位的体位(模仿快速输液)，可以观察到每搏输出量有意义的升高。虽然有液体反应性，但这些健康志愿者并不需要液体复苏或者有组织低灌注的证据。

其他血流动力学指标，传统上常用的包括静态的指标，比如心率。然而，心率的改变在液体反应性上并不是一个敏感的指标，容易受其他很多因素影响。

中心静脉压也经常在液体管理过程中被使用。目标中心静脉压维持于8-12mmHg是以前一些集束化治疗的一部分。中心静脉压在液体反应性中的作用现在已经被反驳了。用中心静脉压作为一个反应液体反应性的指标是不可靠的。中心静脉压也不能提供准确的关于血液容量的信息。监测一段时间内中心静脉压的变化趋势可以反应心血管功能，但不能单独用于指导液体复苏。

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微循环与血流动力学一致性

在健康人群中，血流动力学一致性是存在的。这意味着，大循环的改变可以反应微循环的改变。就像前面所述，大循环指标普遍被用来指导液体复苏，其最终目标都是使微循环保持正常及维持组织灌注。然而，维持正常大循环血流动力学指标(比如:血压)的最佳液体容量状态并不能总是改善或维持微循环状态，或者提高组织灌注。这些情况称之为血流动力学一致性缺乏。这种情况下以维持正常大循环指标目标并不能恢复终末器官或者组织灌注。

正常生理状态下，大循环调节血液分布，保证终末器官灌注。当机体出现低血容量、低氧或其他营养供应障碍时，全身反应作用于大血管以代偿，并去除机体代谢废物。大循环被中枢神经系统通过交感神经及副交感神经系统所支配。肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管加压素、利钠肽和脂肪因子都是调控血容量及血压的重要因素。这些通路及激素通过影响心脏功能、血管紧张度、血容量、血液粘滞度和血液成分影响微循环的血液供应。

微循环在保持终末器官内稳态、调节组织灌注以及通过血流调节温度变化发挥着巨大作用。在微循环水平通过调节血管平滑肌来调节局部血管紧张度。在微循环水平这些血管平滑肌会对生理性刺激因子(比如血压升高)产生反应，导致动脉端血管平滑肌收缩。一些作用于微循环脉管系统的因子因血管剪切力的改变，从血管内皮细胞壁释放，包括前列环素、NO和内皮素。NO也可以由于其他血管活性肽的刺激而释放。在组织代谢中产生的刺激因子比如腺苷、氢离子、二氧化碳和氧自由基，通过舒张血管来调节微循环血流。微循环也受毛细血管通透性、毛细血管结构、渗透性、分布系数以及血管壁转运系统的影响。

在疾病状态下，血流动力学一致性可能会缺乏。休克、炎症及感染状态会影响微循环调节机制的敏感性和自我调节能力。血流动力学一致性在失血性休克及脓毒症休克中经常受影响。由于内环境的生理性改变导致血流动力学失去一致性，通过影响脉管系统相关因子的氮化和氧化，细胞功能的改变或者通过改变屏障机制和浓度梯度，最终会抑制正常组织灌注。由于疾病状态的不同，血流动力学一致性在不同的组织类型中也不尽相同。

在同一个器官系统的不同组织中，血流动力学一致性也可能不同。在猪实验模型中，液体复苏成功提高了肠粘膜的灌注，但肠绒毛灌注并没有明显改善。一氧化氮合成酶在体内并不是均匀分布的，其导致微循环可变的不均匀的血流调节。一氧化氮合成酶将精氨酸合成NO，降低血管活性因子的活性。NOS3一氧化氮合成酶的一种，也用于维持血管紧张度。NO合成cGMP的关键，cGMP通过各种机制松弛血管平滑肌，包括激活细胞壁的钾离子通道，降低细胞内钙离子浓度。这些酶在高细胞因子和内毒素浓度的疾病状态下也会被激活。导致NO产生、血管壁舒张、大循环和微循环功能障碍，改变不同组织的分度。因为静脉压力增高引起不适当的血管舒张、血管收缩或者微循环阻塞，导致组织氧化作用的降低。

在脓毒症中，嗜中性粒细胞黏附和血液高凝会导致毛细血管堵塞，而其他毛细血管有正常的血流。这种情况会导致微循环血流的不均匀分布，导致组织低灌注和组织缺氧。氧化应激也会发生，导致内皮功能紊乱，毛细血管液体及蛋白渗出。细胞屏障及紧密连接的缺乏会加重组织水肿。

另一种会导致血流动力学一致性受影响的情况是失血性休克。允许性低血压和第容量液体复苏在治疗的初始阶段有时会被应用。在这段时间里可能导致潜在的微循环低灌注。这可能会干扰血流动力学一致性并可能引起缺血再灌注损伤。如果这种情况真的发生，再来监测和恢复大循环不会对微循环带来任何益处。失去血流动力学一致性与不良结局有关。

就像前面所讨论的，静脉液体输入是为了终末器官血流灌注及氧供。大循环参数指标被用来推论微循环的信息。然而，就像之前所述，大循环和微循环会失去血流动力学一致性，越来越多的证据表明需要监测液体复苏对微循环的作用。

微循环可以用便携的照相机在病床边观察。现在用4种先进的技术可以使用。通过记录微循环的短视频序列可以确定液体状态。这些影像可以被保存，使用多种方法来测量。2007年微循环共识描述下面的记录系统:血管密度测量包括总血管密度和灌注血管密度，血管灌注评估通过血管灌注比例和微循环血流指数(MFI)。这些参数可以被用来监测液体治疗对微循环作用。由于有限的监测设备以及需要离线分析获得图像，目前微循环测量设施仍处于研究阶段。

静脉液体对微循环的作用取决于潜在的疾病状态。休克可以分为4个类型:低血容量性休克，分布性休克，心源性休克和梗阻性休克。低血容量休克、心源性休克和梗阻性休克与低心输出量有关。然而，脓毒症，分布性休克的一种，心输出量可能不低也不高。心源性休克和梗阻性休克的后负荷升高，微循环容量扩张。低血容量性休克和分布性休克以影响微循环血流为特征。然而，分布性休克的微循环改变更加显著。施加干扰，临近的小血管经常显示明显不同的血流变化。许多关于液体治疗对微循环的作用的研究都集中在脓毒症的病人身上。提前制定的液体管理策略需要考虑微循环的改变，来帮助预测液体管理可能带来的结果。

一些液体治疗改善微循环的作用机制已经被展示。首先，可能也是最重要的一项是，通过增加血流量。快速输液的作用，就像前面所描述的，提高了系统灌注。在有液体反应性的病人调高了血流量，将会通过提高毛细血管压力调高微循环灌注。

液体管理的次级效应是通过血液稀释降低血液粘滞度。血液粘滞度降低会促进血流。在血液高凝的病人中，这种效果占主导地位，但是因为血液稀释降低了携氧量，可能引起微循环关闭。

液体管理的其他副作用可以在微循环中直观的看到。血管外渗漏增加组织水肿可以直观且客观地监测，同时血管密度也会降低。这会导致红细胞到组织的距离延长，降低了氧气交换效率，导致低氧。测量微循环的血流基线值可以被用在预测那些会从快速输液中获益的病人身上。大循环参数指导的最佳液体状态并不总是相当于临床上低灌注指标的改善。Pranskunas等人发现，在那些有正常微循环血流的病人身上并不能从快速输液中获益，不能改善临床低灌注的远期预后，也不能提高微循环血流指数(MFI)。在低MFI的病人身上，快速输液可以有意义地提高MFI和改善临床低灌注表现。在围手术期，具有术后并发症的病人身上更可能出现微循环血流异常。那些低MFI的病人很难从大循环指标观察到。此外，那些提高了MFI的病人并不能很好地与那些对提高每搏输出量有反应的病人相匹配。作者大胆地提出并不是所有对快速输液有反应的病人都需要额外的液体容量。

液体管理在微循环的作用取决于疾病的不同状态。在脓毒症早期，通过液体管理总血管密度，小血管密度和MFI都提高了。但是在脓毒症晚期(诊断脓毒症后48小时)的病人并不能观察到相同的作用。这种不同在大循环中无法显示。

预测液体反应性

有许多方法可以用来尝试和预测哪个病人在给予任何液体后具有液体反应性。脉搏压力变异率(PPV)和每搏容量变异率(SVV)比较每次心跳的变化，变化超过12%被认为有液体反应性。这个方法只适合给予超过8 ml/kg潮气量机械通气的病人，并且对于有胸壁疾病的病人不适用，这个方法也可以用于窦性心律的病人。

另一个可以用来预测液体反应性的指标是腔静脉塌陷率。通过经胸超声测量下腔静脉直径变化来预测液体反应性。经食道超声测量上腔静脉塌陷率其实更准确。测量腔静脉与测量PPV和SVV一样，受机械通气的影响。但是它可以用于测量心律不齐的病人。

呼气末闭气试验也可以用于接受机械通气的病人身上。在呼气末停止通气至少15s可以引起前负荷增加。如果心输出量增加超过5%就认为有液体反应性。

被动抬腿试验用来评估液体反应性被越来越多人接受。大概相当于快速静脉输入300ml液体，增加了前负荷，可以用来评估液体反应性。被动抬腿试验用于机械通气和自主呼吸的病人身上是可靠的。被动抬腿试验可以为那些后来被证实无液体反应性的病人带来类似快速输液的效果同时避免输入过多的液体。然而，它也有其限制性:由于现实原因，可能不能实施。其可靠性在腹腔高压的病人身上也是值得考虑的。

就像前面所讨论的，在给予静脉输液前预测其液体反应性是十分重要的。图2提供了一个简要的流程，当临床医生遇到休克病人考虑给予液体治疗时可以参考。

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结论

是否给予静脉输液是一项重要的临床措施。每个病人的临床评估需要包括预测他/她是否对额外给予液体有反应，他/她是否能从额外输液受益。液体管理通常由大循环改变来指导。以前认为大循环变化能代表微循环变化，然而，在疾病状态它们的一致性可能不存在。关于液体治疗对微循环的作用仍有许多不确定因素。这种作用取决于疾病进程以及疾病状态。这种状态下，液体治疗对于微循环的作用仍然是学习与研究的热点。

信源:Bennett VA, Vidouris A, Cecconi M. Effects ofFluids on the Macro- and Microcirculations. Crit Care. 2018. 22(1): 74.

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