阿尔茨海默病药物治疗策略，你想知道的都在这里医脉通编译整理

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导读:阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，目前有两类药物获批用于改善患者的认知功能，并且有时会使用一些其他药物来控制患者的行为症状。在用药过程中，应当对临床疗效进行持续评估，并且在适当的时候考虑停药。本文将对AD药物治疗的策略进行全面介绍。

目前获批的药物

胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂(ChEI)可以可逆地与乙酰胆碱酯酶相结合，从而增加了神经递质乙酰胆碱在突触间隙中保留的时间。美国食品和药品监督管理局(FDA)目前批准的3种ChEI分别是多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明。他克林虽然是首个获批的同类药物，但由于严重肝毒性的相关报道，目前已从美国市场撤出。

ChEI在改善认知功能方面的临床疗效已得到多项随机对照试验证实。所有3种药物均被批准用于轻度至中度AD，而只有多奈哌齐被批准用于治疗严重AD。此外，利斯的明还有治疗帕金森病相关轻至中度痴呆的额外适应证。ChEI也可用于治疗其他形式的痴呆，如血管性痴呆、混合性痴呆和路易体痴呆。

NMDA受体拮抗剂

美金刚是目前唯一获得FDA批准的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，用于中度至重度AD，通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤而起作用。

联合治疗

通常可以联合使用上述两类药物，在一项将美金刚加入稳定剂量多奈哌齐的随机对照试验中，联合治疗的临床疗效明显优于ChEI单药治疗。2014年12月，FDA批准了一种联合多奈哌齐和美金刚的胶囊制剂以治疗AD痴呆。然而自2003年以来，尚无任何针对AD的新型药物获批。

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用药时要注意哪些副作用问题?

了解药物的副作用，有助于确定哪些患者适合使用这些药物。ChEI的不良反应一般较轻，耐受性良好，并可在1至2周内消退。胃肠道反应很常见，主要是腹泻、恶心和呕吐，持续时间短暂，但大约有20%的患者会出现这种不良反应，高剂量的多奈哌齐与胃肠道反应发生率较高有关。其他潜在的副作用还包括心动过缓、晕厥、横纹肌溶解、恶性综合征和食管破裂。

剂量:ChEI的剂量应当缓慢滴定，从而减少副作用的发生。从最低剂量开始并维持4周，使得患者有足够时间来适应副作用。有些患者可能需要更长的调药时间。随着剂量的增加，副作用发生的可能性也会增加，如果副作用没有消退，则考虑调整为稍低的剂量并维持治疗。

胃肠道作用:考虑到ChEI相关的胃肠道不良作用，显著厌食和体重减轻的患者通常应避免使用此类药物。另外，利斯的明作为一种透皮贴剂，可以用于正在经历胃肠道副作用的患者。

心动过缓风险:有明显心动过缓或正在服用降低心率药物的患者，如果服用ChEI，症状可能恶化。心动过缓导致的晕厥是一个重要的问题，尤其对于已经有跌倒或骨质疏松引起骨折风险的老年患者，应当特别注意。

美金刚的副作用一般比ChEI更轻。在临床试验中，除了头晕、混乱和妄想的发生率增加之外，美金刚在其他方面的耐受性更好，副作用更少。

不过，在对肾功能不全患者进行用药时需要谨慎。对于肌酐清除率为5~29 mL/min的患者，推荐的最大总日剂量为10 mg(每日两次)或14 mg(每日一次)。

痴呆伴随行为问题如何处理?

痴呆常常伴随着行为和精神问题，然而并没有药物获批用于治疗AD患者的这类症状。最近一项随机对照试验显示，右美沙芬-奎尼丁有助于减轻AD患者的躁动症状，但跌倒、头晕和腹泻的发生率明显增加。

虽然有些医生会为这类患者开具标签外用药，但大多数临床试验尚未发现这些疗法对与AD相关精神症状有明显改善，因此建议使用非药物干预作为初始治疗。

对于使用药物治疗行为和心理症状的患者，应每3至6个月评估一次，以确定药物是否确实有效减轻了患者的相应症状。如果症状没有减轻，则应当开始尝试停药，并仔细监测以确定相应症状是否发生变化。与痴呆有关的行为症状可能会随着停药而恶化，但低剂量和高剂量的药物也可能对患者同样有效。随着痴呆的进展，患者某个阶段的症状也可能会减轻。

什么时候考虑停止药物治疗?

患者通常在疾病早期开始接受ChEI治疗，虽然没有研究对服药1年以上的获益和风险进行评估，但有些患者服用此类药物已有多年。通常建议对患者进行定期评估，例如每3至6个月评估一次，以了解药物对认知功能的改善效果和不良反应情况。

如果在合理的时间内(例如12周)，患者的认知和功能状态情况不如预期，则应停止这些药物。在某些情况下，停用ChEI治疗可能会对认知和神经精神症状产生负面影响。患者的认知功能改善情况通常需要来自家庭和护理人员的观察与汇报，为了确定适合患者的治疗方案，这些信息的采集对于医生而言至关重要。

一些中重度痴呆的患者，虽然此前已经从治疗中得到了获益，但是当患者发展为晚期痴呆，并失去功能独立性时，考虑停止治疗是合理的，因为在这一阶段，药物已经不能达到最初保留认知和功能的目的。对中重度痴呆患者进行随机停药的试验结果表明，大多数患者可以安全停药且耐受性良好。

不过，对于正在使用高剂量ChEI的患者，不建议突然停药，大多数临床研究是在2至4周内逐渐减量的。服用最大剂量ChEI的患者，在完全停药之前，应当先持续2周的低剂量用药。

小结

? 经FDA批准，ChEI和NMDA受体拮抗剂用于减轻与轻中度AD患者的痴呆症状，多奈哌齐和美金刚也被批准用于治疗严重AD;

? 在选择药物时，应当考虑到药物的不良反应，使用ChEI时应定期评估认知获益和胃肠道反应，NMDA受体拮抗剂副作用相对较少;

? 对于患者的行为和精神问题，用药时应当定期评估以确定是否可以减量或停药，特别是如果患者对治疗无反应或痴呆已经进展时;

? 当患者的痴呆进展到无法独立完成所有日常生活的基本活动时，应考虑终止治疗。

医脉通编译自:Luke D. Kim, Ronan M. Factora. Alzheimer dementia: Starting, stopping drug therapy[J]. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2018 March;85(3):209-214.

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